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    原位凝膠在牙周炎治療中的研究進展

    2022-06-16 15:23:24李玉芬代英輝王東凱
    中國藥劑學雜志(網絡版) 2022年3期
    關鍵詞:黏附性牙周袋甲硝唑

    李玉芬,代英輝,王東凱

    (1. 沈陽藥科大學 中藥學院,遼寧 沈陽 110016;2. 沈陽藥科大學 藥學院,遼寧 沈陽 110016)

    牙周炎是一種普遍存在的由牙菌斑和致病細菌所致的炎癥性疾病,其發(fā)生在包含牙齦、牙周膜、牙槽骨和牙骨質的牙齒結構中,其特征是牙齦出血和牙周袋形成[1]。牙周袋是齒齦和牙齒之間的間隙,該間隙為微生物繁殖提供了理想條件。牙周間隙通常在 1~2 毫米之間,但是在牙周疾病中深度通常超過 5 毫米。由于牙周袋位于被感染牙齒周圍深而小的空間內,理想的牙周袋內藥物遞送系統應該是低粘度的流體,以便良好地滲透到感染部位。該系統還應具有良好的黏附性,以保留在牙周袋中[2]。原位凝膠是滿足低粘度和優(yōu)異黏附性要求的良好選擇。它在非生理條件下保持溶膠形式,并在生理條件下諸如牙周袋部位存在的溫度、pH 和離子等刺激下形成凝膠,可通過直接進入靶位點以可控的速率釋放藥物,從而減少藥物的副作用,提高藥物的生物利用度和療效[3],被認為是對牙周炎治療的最佳給藥系統之一。

    1 原位凝膠概述

    原位凝膠是指高分子材料以溶液狀態(tài)給藥后,在機體生理狀態(tài)下,迅速在用藥部位發(fā)生相轉變,由溶膠轉化為半固體凝膠的一類制劑。與其他傳統的給藥系統相比,原位凝膠給藥系統具有顯著的優(yōu)勢:①將藥物制備成原位凝膠,通過非口服給藥,可以避開胃腸道的消化和肝臟的首過效應,提高生物利用度高和療效;②良好的生物黏附性使之與黏膜組織的親和力強,在用藥部位滯留時間長,具有良好的緩釋或控釋作用,從而不需頻繁用藥,提高了患者的用藥依從性;③可黏膜給藥用于眼部、鼻黏膜、口腔黏膜和陰道黏膜等,還可口服給藥及注射給藥,給藥途徑多,適用范圍廣。④制備簡單,便于工業(yè)化生產[4]。

    2 原位凝膠在牙周炎治療中的應用

    原位凝膠系統將藥物以注射的形式遞送至牙周袋中治療牙周炎,可以輕松快速地進行給藥,不會感到疼痛。根據形成機制的不同,牙周炎治療用原位凝膠主要分為兩類,一類是溫度敏感型原位凝膠,一類是溶劑交換誘導型原位凝膠。

    2.1 溫度敏感型原位凝膠

    溫度敏感型原位凝膠是目前研究得最廣泛的一種局部給藥原位凝膠系統。在該系統中,凝膠化是由于體溫引起的,不需要外部熱量。這些水凝膠在室溫(20~25℃)下為液體,并在接觸體液(35~37℃)時由于溫度升高而發(fā)生膠凝。

    2.1.1 泊洛沙姆原位凝膠

    泊洛沙姆(Poloxamer)是一類由聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)組成的具有熱吸收性的 PEO-PPO-PEO 型非離子三嵌段共聚物。該聚合物達到臨界膠束溫度時,其鏈上疏水性 PPO嵌段脫水,在水溶液中聚集成以脫水 PPO 鏈為內核、以水化膨脹的 PEG 鏈為外殼的球狀膠束,隨著溫度升高,膠束間的纏結和堆砌作用加劇而發(fā)生膠凝。泊洛沙姆具有低溫時為液體、溫度升高時轉變成凝膠的溫度敏感型凝膠特性。其中泊洛沙姆 407 是研究得最深入的溫度敏感型原位凝膠高分子聚合物[5]。

    Ganesh P. Swain 等[3]制備了鹽酸莫西沙星的泊洛沙姆 407 原位凝膠以延長在感染腔中的滯留時間、改善局部治療牙周炎的作用。傅里葉變換光譜法(FTIR)表明,藥物與賦形劑之間沒有不相容的跡象。因此,所選擇的聚合物很可能適合制備牙周智能凝膠。最佳擬合模型是零級動力學,這表明該制劑具有受控的遞送。所有制劑均為非牛頓制劑,并顯示假塑性行為。制劑在非生理條件下(10~25℃)保持液態(tài),在生理條件下(37℃)形成凝膠。所開發(fā)的制劑對于膠凝溫度、膠凝時間、可注射性和藥物釋放顯示出可接受的結果。利用大腸桿菌和金黃色葡萄球菌進行了體外抗菌研究,結果表明鹽酸莫西沙星配制成用于牙周系統的原位凝膠制劑時,仍保留了其抗菌活性。

    2.1.2 殼聚糖原位凝膠

    殼聚糖是由甲殼素在高溫(160℃)條件下以濃堿液處理脫乙酰基所得,是一種天然的堿性陽離子多糖聚合物,具有良好的生物相容性、生物可降解性、粘膜黏附性和溫敏特性。

    Monika Bansal 等[6]研究了含有左氧氟沙星和甲硝唑的殼聚糖原位凝膠,以受控方式釋放藥物治療牙周炎。1.0% w / v 和 1.5% w / v 的殼聚糖制劑的膠凝溫度為 37 ± 0.32 ℃ 和 34 ± 0.21 ℃,所制得的原位凝膠具有良好的黏膜黏附性。1.5%w / v 殼聚糖制劑的體外釋放研究表明,最初的突釋是在 6~7 小時內釋放約 55~60% MZ 和 60~70% LVF,然后持續(xù)釋放長達 48 小時。體外抗菌研究表明,該原位凝膠具有優(yōu)良的抗菌作用。實驗所得優(yōu)化的 1.5% w / v 殼聚糖原位凝膠具有熱響應性、粘膜粘附性和可注射性,并且能以緩慢且可控的方式釋放藥物,對多種微生物均有效。

    2.1.3 羅望子種子多糖原位凝膠

    羅望子種子多糖(TSP)是一種高分子量的分支多糖,由帶有木糖和半乳糖的纖維素樣骨架構成。它不溶于有機溶劑,可分散在溫水中形成具有高 pH 耐受性和黏膜黏附性的高黏度凝膠。此外,它具有止血活性,無毒無刺激。它是一種半乳糖氧基葡聚糖,具有類似黏液性、黏膜黏著性和假塑性[7]。由于其生物黏附特性,TSP 已用于開發(fā)生物黏附藥物輸送系統[8]。

    Ashlesha P. Pandit 等[9]通過使用基于木葡聚糖的黏膜黏著性羅望子種子多糖(TSP)制成牙周袋中的局部麻醉劑熱可逆原位凝膠。通過冷法制備了溫度敏感的鹽酸利多卡因(LH)(2% w / v)原位凝膠。黏度研究表明,由于溶膠-凝膠轉化,凝膠在 37°C 時的黏度顯著增加。發(fā)現TSP 可以作為良好的黏膜黏附成分,將凝膠保留在牙槽中的病灶部位。制劑的膠凝在溫度接近體溫時發(fā)生。體外研究顯示藥物作用起效快,持續(xù)釋放(90%)至 2 h。在牙科手術過程中,鹽酸利多卡因熱可逆原位凝膠提供了麻醉性疼痛注射療法的替代方法,麻醉作用的快速起效持續(xù)于整個手術過程中。

    2.1.4 甲基纖維素原位凝膠

    甲基纖維素(MC)是通過天然纖維素中的羥基被甲基取代而產生的疏水改性纖維素。盡管纖維素不溶于水,但 MC 卻可溶于水,因為它的甲基阻止了鏈間氫鍵的結合[9]。由于具有生物相容性且可生物降解成無毒終產物,MC 已被廣泛研究用于生物醫(yī)學領域[10-11]。MC 在低溫下表現出溶液行為,但在高溫下形成凝膠。熱誘導的疏水相互作用是 MC 凝膠化的主要原因,并且該凝膠行為是熱可逆的。在加熱過程中,MC 的凝膠化分為兩個步驟:取決于 MC 的摩爾質量和濃度,在 30~50°C 下為軟凝膠,在 50°C 以上為硬凝膠或強渾濁的凝膠[12]。根據先前的報告,MC 的軟黏彈性特性顯示出一定的黏膜黏附行為,但不能在體溫下提供適當的持續(xù)藥物釋放模式[13]。然而,可以通過與其他聚合物共混來改變 MC 的性能[14-17]。因此,可以通過與合適的聚合物共混來改善MC 的黏膜黏附和持續(xù)釋放特性。

    Namon Hirun[18]等開發(fā)了 5%、6% 和 7% w / v 甲基纖維素(5 MC、 6 MC 和 7 MC)與1.5% w / v 的羅望子種子木葡聚糖(TSX)的新型 MC / TSX 混合原位凝膠,用于原位遞送治療牙周炎。使用試管傾斜法(TTM)觀察凝膠的形成。分別使用流變學和紫外(UV)分光光度法研究了粘彈性和渾濁的凝膠特性。MC、TSX 和 MC / TSX 共混物的粘膜粘附性和可注射性也使用流變測量進行了分析。使用衰減全反射傅里葉變換光譜法(ATRFTIR)確定 MC 和 TSX 之間的相互作用。選擇已廣泛用于治療口腔感染性疾病或牙周炎的甲硝唑(MTZ)[19-20]作為模型藥物MC和 MC / TSX 溶液在加熱時分別形成兩種凝膠類型:軟凝膠和渾濁的硬凝膠。使用試管傾斜法(TTM),流變學和濁度測量對這些樣品進行表征。使用衰減全反射傅里葉變換光譜法ATR-FTIR研究了相互作用和凝膠化機理。還研究了甲硝唑(MTZ)從凝膠中的釋放。根據 TTM 結果,6MC/ TSX、7MC 和 7MC / TSX 在室溫下為溶液,但在體溫下可形成凝膠。ATR-FTIR 證明混濁凝膠中 MC 的疏水締合性強于軟凝膠,這對應于 MC 的 C-O 帶強度更高。在 TSX 存在下,峰強度更大,反映了 TSX 在增加 MC 的疏水性和降低膠凝溫度方面的作用。SEM 顯示 6MC /TSX、7MC 和 7MC / TSX 的微孔形態(tài),軟凝膠的孔徑大于混濁凝膠的孔徑。在 37℃ 時具有較高的相對流變協同作用,表明 MC / TSX 水凝膠具有很高的黏膜黏附特性。MC 和 MC / TSX 具有合適的可注射性,易于在 25℃ 下給藥。與市售產品相比,MTZ 在 7MC / TSX 中顯示出更持久的釋放。因此,7MC/TSX 水凝膠可用于 MTZ 的原位遞送以治療牙周炎。

    2.2 溶劑交換誘導型原位凝膠

    對于溶劑交換誘導的原位形成凝膠,首先將不溶于水的可生物降解聚合物溶解在水混溶的生物相容性的有機溶劑中, 形成流動性好的凝膠[21],再將藥物溶解或混懸于制備的凝膠中,然后用注射器將制備的凝膠制劑注射到用藥部位,當含藥凝膠遇到水時,凝膠中與水混溶的有機溶劑會散布到周圍的環(huán)境中,而水會遷移到聚合物凝膠基質中,從而發(fā)生溶劑交換,在給藥部位形成凝膠固化,之后藥物隨著聚合物的不斷降解、溶蝕而緩慢釋放,且遵循藥物從聚合物凝膠骨架中擴散、溶解的一般規(guī)律[22]。

    2.2.1 溶致液晶原位凝膠

    溶致液晶(LLC)是有組織的中間相,在液體和固體之間具有中間性質,當與水接觸后,可觸發(fā)溶液-凝膠轉變。通過注射進牙周袋內,吸收牙齦縫隙液中的水,從而轉變成可附著在牙周組織上的原位凝膠。由于其具有溶液-凝膠相變、獨特的納米結構、良好的黏附性和凝膠強度,LLC可以作為治療牙周炎的腔內藥物遞送系統的理想選擇。

    Mei 等[23]研究了一種基于原位凝膠的溶致液晶(lyotropic liquid crystalline, LLC)系統,以將甲硝唑遞送到牙周袋中,用于牙周炎的局部治療。發(fā)現在口腔中存在水的情況下,裝載了甲硝唑的 LLC 前體自發(fā)地轉變成凝膠。前體的低粘度將使其滲透到不易到達的感染部位,同時形成的凝膠的黏附性和結晶納米結構將使其牢固黏附于牙周袋。LLC 系統可在一周內持續(xù)釋放藥物。使用兔牙周炎模型進行的體內研究結果表明,LLC 系統能夠將牙周袋中的甲硝唑濃度維持在最低抑制濃度以上超過 10 天,而血液中未檢測到藥物濃度。甲硝唑懸浮液可在 24 h 內有效,與之相比,LLC 原位凝膠在牙周袋中自發(fā)發(fā)生溶液-凝膠轉變并具有獨特的液晶納米結構,可長時間有效地治療牙周炎,并減少系統性副作用。

    2.2.2 β-環(huán)糊精原位凝膠

    原位形成系統由于其在牙周袋中的可持續(xù)藥物釋放定位而引起了牙周炎治療的關注。 鑒于其低的水溶性,帶有疏水腔和親水表面的 β-環(huán)糊精(β-CD)可以作為溶劑交換誘導的原位凝膠的基質形成劑。β-CD 可以增強藥物溶解度,最大程度地降低藥物刺激性,掩蓋味道和氣味[24]。

    Sai Myo Thu Rein 等[25]研制了負載美洛昔康(Mex)的 β-CD 原位凝膠,使用在二甲基亞砜中的 β-CD 作為內相,包含 5% 硬脂酸甘油酯的山茶油作為外相制備。包含 40% β-CD 的含Mex 的原位凝膠很容易通過 24 號針頭注射。在與磷酸鹽緩沖鹽水(pH 6.8)進行溶劑交換期間,高濃度 β-CD 的原位凝膠促進了 β-CD 聚集體相轉化為基質狀。暴露于水相后,包含 40% β-CD 的原位凝膠轉化為微粒,并在 Fickian 擴散后將藥物釋放延長至 7 天,并使初始突釋降至最低。此外,從高重量損失可以看出潛在的可降解性。具有高粘性的最大變形力引發(fā)了原位凝膠轉化為微粒的緩慢擴散。因此,40% 的 β-CD 原位凝膠是用于牙周炎治療的潛在的局部 Mex 控釋抗炎藥遞送系統。

    2.2.3 Eudragit RS 原位凝膠

    Eudragit RS(ERS)是由聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基銨乙基甲基氯化物)(1 : 2 : 0.1)組成的帶正電荷的季銨鹽聚合物,具有非常低的滲透性,并且可在水性介質中溶脹而不溶解。由于其在 N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的高溶解度,因此有望作為聚合物基質用于溶劑交換的原位形成凝膠。

    Thawatchai Phaechamud 等[26]制備了 ERS 原位凝膠,以遞送用于牙周炎治療的抗菌劑(鹽酸多西環(huán)素,甲硝唑和過氧化苯甲酰)。對它們的粘度和流變性、凝膠形成、可注射性、藥物釋放和抗菌活性進行了評估。NMP 與外部水性模擬齦溝液之間的溶劑交換刺激了溶解的 ERS 轉化為不透明的剛性凝膠。加載了抗菌劑的 ERS 系統顯示出牛頓流動性和可接受的可注射性。由于水擴散到沉淀基質中的延遲,較高負載的 ERS 促進了更多的藥物釋放。對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌、變形鏈球菌和牙齦卟啉單胞菌的抗菌活性取決于藥物類型和測試微生物。鹽酸多西環(huán)素負載的 ERS 系統顯示出比其他系統更大的活性。但是,它們都可以抑制所有測試微生物。因此,包含 ERS 抗微生物藥的溶劑交換誘導的原位凝膠作為牙周炎治療用局部遞送系統顯示出良好的應用前景。

    3 結語

    原位凝膠遞送系統具有良好的黏附性,并提供足夠的機械強度以確保能延長藥物在牙周袋中的停留時間,使牙周炎的局部藥物控制釋放治療成為可能,在牙周炎的治療上具有巨大的開發(fā)潛力。然而,原位凝膠給藥系統還存在一些不足。例如突釋效應限制了藥物的選擇,聚合物安全性和溶劑的刺激性還有待驗證,質量評價體系還不完善,規(guī)?;a還不成熟等。相信隨著新型生物可降解高分子聚合物的發(fā)現和發(fā)展、多樣化的膠凝機制的進一步闡明、評價體系的日趨完善、規(guī)?;a對應的設備和工藝愈發(fā)成熟,會有越來越多理想的原位凝膠產品上市,更好地為人類健康服務。牙周炎治療用的兩類原位凝膠的概況匯總,見表 1。

    Table 1 In-situ gel for the treatment of periodontitis表 1 牙周炎治療用原位凝膠

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