醇質(zhì)體作為藥物載體在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的研究進(jìn)展

梁文迪，賈佳佳，代英輝，王東凱*

（1. 沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧沈陽(yáng) 110016；2. 沈陽(yáng)藥科大學(xué) 中藥學(xué)院，遼寧沈陽(yáng) 110016）

皮膚是人體面積最大的器官（成人約 1.2～2.0 m2），主要由表皮層、真皮層以及皮下脂肪組織構(gòu)成。經(jīng)皮給藥因其無(wú)痛、方便、可直接作用于靶部位、全身毒副作用小等特性被視為替代口服給藥、注射給藥的有效給藥方式。位于表皮最外層的角質(zhì)層是皮膚的主要屏障，在保護(hù)人體免受外部影響的同時(shí)，也限制了藥物的滲透[1-2]。開發(fā)合適的載體是提高經(jīng)皮給藥效率的安全有效的手段。本文通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)醇質(zhì)體作為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)載體的研究概況進(jìn)行了歸納總結(jié)，期望為醇質(zhì)體在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用提供參考。

1 醇質(zhì)體概念的提出及結(jié)構(gòu)

Fig. 1 Schematic diagram of the ethosomes structure[8]圖 1 醇質(zhì)體結(jié)構(gòu)示意圖

脂質(zhì)體（liposomes）是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙層內(nèi)形成的微型小囊泡，具有良好的生物相容性，可提高藥物的生物利用度，是較理想的藥物遞送載體。但相關(guān)研究表明，傳統(tǒng)脂質(zhì)體會(huì)被皮膚角質(zhì)層截留，無(wú)法進(jìn)入深層皮膚組織[3-4]。脂質(zhì)體的組成成分是影響其透皮遞送效率的關(guān)鍵因素，在傳統(tǒng)脂質(zhì)體基礎(chǔ)上進(jìn)行改良開發(fā)的醇質(zhì)體（ethosomes）、傳遞體（transfersomes）、立方晶（cubosomes）、萜質(zhì)體（invasomes）等新型藥物載體均可增強(qiáng)藥物的經(jīng)皮吸收活性[5-6]。其中醇質(zhì)體的概念于 2000 年由 Touitou 首次提出[7]，該體系由磷脂、高濃度乙醇和水組成（結(jié)構(gòu)示意圖如圖 1 所示）[8]，可有效提高藥物的皮膚滲透效率，近年來(lái)已成為經(jīng)皮給藥載體的一大研究熱點(diǎn)。

2 醇質(zhì)體簡(jiǎn)介

2.1 醇質(zhì)體的分類及特征

醇質(zhì)體作為一種新型多功能藥物載體，具備傳統(tǒng)脂質(zhì)體靶向性好、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)，在降低藥物對(duì)皮膚刺激性的同時(shí)，更有利于藥物的經(jīng)皮吸收，增強(qiáng)藥物在病變部位的蓄積，提高治療效果。一般按組成成分的不同可以將醇質(zhì)體分為一元醇質(zhì)體、二元醇質(zhì)體（Binary ethosomes) 和醇傳遞體（Transethosomes）等，各類醇質(zhì)體組成及特征如表 1 所示[7,9-11]。

Table 1 Comparison of main components and characteristics of different types of ethosomes表 1 不同類型醇質(zhì)體主要成分和特征比較

2.2 醇質(zhì)體作為經(jīng)皮給藥載體的優(yōu)勢(shì)

醇質(zhì)體作為經(jīng)皮給藥載體具有諸多優(yōu)勢(shì)[12-15]：（1）皮膚滲透性好：高濃度的短鏈醇可有效增強(qiáng)藥物的透皮吸收；（2）對(duì)皮膚損害?。毫字锵嗳菪院?，毒副作用小，包封在脂質(zhì)囊泡內(nèi)的小分子醇并不會(huì)對(duì)皮膚造成不可逆的損傷；（3）包封率高：一定濃度范圍內(nèi)的乙醇可增加膜流動(dòng)性，有利于提高脂質(zhì)囊泡的包封率；（4）穩(wěn)定性好：醇質(zhì)體相對(duì)較高的表面負(fù)電性有利于小粒徑囊泡的形成，并增強(qiáng)其穩(wěn)定性；（5）適用范圍廣：脂溶性藥物分散于脂質(zhì)雙層中，水溶性藥物可以包載于親水內(nèi)核中，對(duì)親水性和親脂性藥物均適用；（6）制備方法簡(jiǎn)單：采用經(jīng)典的薄膜分散法、乙醇注入法等脂質(zhì)體制備方法即可制得。

2.3 醇質(zhì)體經(jīng)皮滲透特性的決定因素

2.3.1 粒徑和表面電性

載體顆粒的粒徑和電性效應(yīng)是影響藥物經(jīng)皮吸收效率的重要參數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，粒徑為 50～500 nm 的帶負(fù)電的顆粒具有更好的皮膚滲透性[16]。由于大量乙醇的加入，醇質(zhì)體表面通常帶有負(fù)電荷，且粒徑一般可低于 200 nm。小粒徑的醇質(zhì)體有可直接穿過脂質(zhì)間隙，而帶負(fù)電的醇質(zhì)體與生理?xiàng)l件下帶負(fù)電的細(xì)胞表面可產(chǎn)生靜電排斥，這在一定程度上減少了醇質(zhì)體在皮膚表層中的滯留。

2.3.2 乙醇的化學(xué)促滲作用

乙醇、丙二醇等短鏈醇是常見的化學(xué)滲透促進(jìn)劑（CPE）。一方面，乙醇可增加脂質(zhì)膜的柔韌性和流動(dòng)性，使其在傳遞過程中發(fā)生變形，更易通過比自身粒徑更小的間隙；另一方面乙醇可破壞皮膚脂質(zhì)的穩(wěn)定性，降低皮膚脂質(zhì)層的相變溫度和焓變，改變其緊密的排列結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步促進(jìn)藥物的吸收[13,17-18]。

2.3.3 脂質(zhì)膜的生物相容性

醇質(zhì)體以完整的形態(tài)進(jìn)入角質(zhì)層，磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)與生物膜結(jié)構(gòu)類似，利于該給藥體系與角質(zhì)層細(xì)胞膜的脂質(zhì)融合[3]，釋放的磷脂和乙醇可發(fā)揮化學(xué)促滲劑的作用，有利于藥物繼續(xù)向皮膚深層滲透。

3 醇酯體的制備方法

3.1 薄膜分散法

薄膜分散法（Film Dispersion Method）是制備脂質(zhì)體的一種經(jīng)典方法，該法工藝簡(jiǎn)單且包封率較高，制備所得脂質(zhì)體一般磷脂膜層數(shù)較多且粒徑不均勻。采用超聲或擠壓的方法，可制得粒徑更小、層數(shù)更少、質(zhì)量更加均勻的脂質(zhì)體制劑。制備工藝過程如下[19-20]：（1）將藥物和磷脂溶于易揮發(fā)有機(jī)溶劑中；（2）減壓蒸發(fā)去除溶劑，得到質(zhì)地均勻的脂質(zhì)薄膜，放置除去痕量溶劑；（3）將干燥的脂質(zhì)膜水化一定時(shí)間；（4）超聲處理直至分散均勻即可。

3.2 溶劑注入法

注入法是利用注射器或注射泵，將含藥有機(jī)相緩慢、均勻的分散于水相中制備脂質(zhì)體的方法，該法操作簡(jiǎn)單，效率高。醇質(zhì)體的制備所用溶劑為乙醇，稱為乙醇注入法（Ethanol Injection Method）。一般操作步驟如下[15,21]：（1）取處方量磷脂溶于醇（乙醇、丙二醇等）溶液中；（2）加入藥物后攪拌至分散均勻；（3）采用注射器或注射泵將該混合溶液均勻分散于水相中即得。

3.3 pH 梯度法

pH 梯度法（pH-Gradient Method）是一種主動(dòng)載藥的方法，適用于具有 pH 依賴性分配系數(shù)的藥物脂質(zhì)體的制備，相較于薄膜分散法有更高的包封率。主要工藝步驟如下[22-23]：（1）取處方量磷脂與短鏈醇溶液混合均勻；（2）加入一定 pH 的緩沖溶液（藥物在該條件下呈離子型），制備內(nèi)水相為該 pH 值的空白脂質(zhì)體；（3）加入藥物的醇溶液，并調(diào)節(jié) pH 值（藥物在該條件下為分子型）；（4）在脂質(zhì)膜外相和內(nèi)相 pH 梯度條件下孵育，藥物可穿過脂質(zhì)雙分子層進(jìn)入囊泡。

4 醇質(zhì)體在經(jīng)皮給藥制劑中的應(yīng)用研究

醇質(zhì)體可作為極性、非極性以及兩親性藥物的載體，并將藥物遞送至皮膚深層，若藥物進(jìn)入血管還可發(fā)揮全身治療作用。大量研究證實(shí)，在局部皮膚炎癥、皮膚深層真菌感染、多種類型皮膚癌以及抑郁癥、阿爾茲海默病等需要全身給藥疾病的治療策略中，醇質(zhì)體載體均具有巨大的開發(fā)價(jià)值。

4.1 應(yīng)用于局部給藥

4.1.1 應(yīng)用于非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥（NSAIDs）可通過抑制環(huán)氧合酶（COX），阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素、前列環(huán)素和血栓素 A2 而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，但臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥常伴有嚴(yán)重的胃腸道損傷[24]。故對(duì)于一些炎癥性疾病，尤其是皮膚炎癥的治療，經(jīng)皮給藥是較優(yōu)的給藥方式。

Sakdiset 等[25]開發(fā)的載吲哚美辛的一元醇質(zhì)體制劑與市售吲哚美辛和吲哚美辛的乙醇溶液相比，具有更高的皮膚滲透性，且穩(wěn)定性較好，常溫保存 3 個(gè)月后，其外觀、含藥量和包封率均較穩(wěn)定。Ahad 等[26]制備了美洛昔康納醇質(zhì)體凝膠劑，與口服美洛昔康相比，該制劑對(duì)大鼠足跖水腫的抑制率明顯更高。此外，磷脂自身具備一定的抗氧化活性，可通過對(duì)抗氧化應(yīng)激來(lái)緩解炎癥反應(yīng)[27]。

4.1.2 應(yīng)用于抗菌藥

親角質(zhì)蛋白皮膚癬真菌感染可引發(fā)多種皮膚癬菌病。盡管已開發(fā)出多種有效的抗菌藥物，但由于藥物理化性質(zhì)和毒副作用的限制，它們的治療效果并不理想[28]。醇質(zhì)體是有望改善局部抗菌藥物遞送的新型藥物載體，可提高藥物生物利用度，減少用藥劑量，降低毒副作用，提高用藥安全性。

灰黃霉素是臨床治療頭癬的首選藥物，但口服給藥生物利用度低。Marto 等[29]選擇磷脂酰膽堿、乙醇和水制備了平均粒徑為 130 nm 的載灰黃霉素的一元醇質(zhì)體。該制劑在濃度低于 50 g/mL時(shí)對(duì) HaCaT 細(xì)胞無(wú)細(xì)胞毒性。滲透和滲透分析表明，由于藥物滯留在角質(zhì)層蓄積，可有效發(fā)揮局部抗真菌感染作用。唑類抗真菌藥物具有疏水性，Song 等[30]采用磷脂、乙醇、吐溫 80（表面活性劑）、油酸（促滲劑）制備了伏立康唑的醇傳遞體制劑，皮膚滲透率明顯高于一元醇質(zhì)體、常規(guī)脂質(zhì)體和藥物的聚乙二醇溶液。

4.1.3 應(yīng)用于抗腫瘤藥

抗腫瘤藥物大多數(shù)具有強(qiáng)疏水性，且對(duì)正常細(xì)胞也有較強(qiáng)的毒性，通過局部應(yīng)用抗腫瘤藥治療皮膚癌是一項(xiàng)新的治療策略。在皮膚癌的治療中，經(jīng)皮給藥的方式可以使藥物在腫瘤靶部位聚集，降低藥物的全身毒副作用[31]。

Paolino 等[32]制備了紫杉醇醇質(zhì)體制劑，明顯改善了紫杉醇在角質(zhì)層—表皮膜模型中的滲透性能，并增強(qiáng)了紫杉醇在鱗狀細(xì)胞癌模型中的抗增殖活性，證實(shí)了醇質(zhì)體在皮膚癌治療鄰域的開發(fā)潛力。Lin 等[33]采用乙醇注入法制備了共載鹽酸小檗堿和吳茱萸堿的醇質(zhì)體制劑，該給藥體系增強(qiáng)了藥物對(duì)小鼠黑色素瘤細(xì)胞顯示出協(xié)同抑制作用，并可將藥物遞送至人離體皮膚的基底層，是具有開發(fā)價(jià)值的給藥體系。

4.1.4 應(yīng)用于光敏劑

局部光動(dòng)力療法（PDT）是一種用于治療惡性和非惡性皮膚病的微創(chuàng)技術(shù)。光敏劑經(jīng)特定波長(zhǎng)的光源照射后，可產(chǎn)生活性氧或單線態(tài)氧等細(xì)胞毒物質(zhì)，脂質(zhì)載體是提高其生物相容性的理想載體，已廣泛應(yīng)用于皮膚癌的治療研究中[34]。

Fadel 等[35]使用醇質(zhì)體包載水溶性光敏劑 Meso-四（2-N-甲基吡啶基）卟啉（TMPyP），該制劑的皮膚滲透性明顯優(yōu)于游離 TMPyP，且對(duì)艾氏腹水癌細(xì)胞有明顯抑制作用，延長(zhǎng)小鼠的生存期。將 TMPyP 裝載到醇質(zhì)體中大大提高了它的光毒性，證實(shí)了其應(yīng)用于局部 PDT 治療皮下實(shí)體腫瘤的潛在價(jià)值。Nasr 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)載葉綠素亞鐵的醇質(zhì)體制劑比殼聚糖包衣脂質(zhì)納米粒的滲透性更強(qiáng)，更適用于侵襲性鱗狀細(xì)胞癌的治療。

4.2 應(yīng)用于全身性給藥

相較于口服給藥，經(jīng)皮給藥可避免首過效應(yīng)，使用更為便捷。由磷脂、短鏈醇和表面活性劑制備的醇傳遞體，可直接將藥物遞送至皮膚深層血管中，可作為不易口服的全身治療藥物的替代給藥方式。

阿戈美拉汀為褪黑激素受體激動(dòng)劑和 5-羥色胺（5-HT）2C 受體拮抗劑，是一種新型抗抑郁藥，臨床使用的抗抑郁藥多為口服制劑，不利于老人服用，且長(zhǎng)期服用可誘發(fā)臟損害[37-38]。Ansari等[39]使用負(fù)載阿戈美拉汀的醇傳遞體制備的凝膠劑具有良好的皮膚滲透性，且藥物釋放特征符合Higuchi 方程，通過局部給藥即可實(shí)現(xiàn)藥物的全身循環(huán)，修復(fù)實(shí)驗(yàn)小鼠腦部海馬神經(jīng)可塑性損傷，是提高阿戈美拉汀生物利用度、降低其肝毒性的有效方法。

5 結(jié)論與展望

醇質(zhì)體在傳統(tǒng)脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，是經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中極具開發(fā)潛力的藥物載體。醇質(zhì)體中高濃度的乙醇使其具備表面負(fù)電性，可避免藥物在角質(zhì)層中的滯留，在增加脂質(zhì)膜的變形性的同時(shí)降低皮膚脂質(zhì)的緊密結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)藥物的經(jīng)皮吸收。當(dāng)與微針、粒子導(dǎo)入[40]等物理促滲新技術(shù)相結(jié)合時(shí)可進(jìn)一步改善其經(jīng)皮吸收效果?，F(xiàn)階段大量有關(guān)醇質(zhì)體制劑的相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)醇質(zhì)體作為藥物載體在皮膚炎癥、真菌感染、皮膚癌等疾病的治療中的有效性。但研究尚處于實(shí)驗(yàn)室階段，對(duì)藥物的釋放行為、體內(nèi)釋放行為的研究還相對(duì)較少。此外，傳統(tǒng)的脂質(zhì)體制備方法雖然簡(jiǎn)單，但可適用范圍有限，所制備的醇質(zhì)體在貯存過程中也存在不穩(wěn)定性和藥物泄漏等問題，還需要更多試驗(yàn)對(duì)相關(guān)制備工藝的進(jìn)行探索。