鳶尾素調(diào)控葡萄糖穩(wěn)態(tài)的研究進展

孫曉鑫，張 青，葉新華

南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 常州 213164

研究表明，骨骼肌有內(nèi)分泌功能，可分泌細胞因子和活性肽類物質，這類物質被稱為“肌細胞因子”［1］。肌細胞因子是由肌纖維產(chǎn)生和釋放，一方面以自分泌方式參與肌肉自身新陳代謝的調(diào)節(jié)，另一方面，也可通過旁分泌方式調(diào)節(jié)其他組織和器官（如肝臟、脂肪和大腦等），參與器官間通訊協(xié)調(diào)，進而調(diào)控相關系統(tǒng)功能和穩(wěn)態(tài)［2］。在葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中，骨骼肌細胞因子發(fā)揮重要作用。目前已知的肌細胞因子有數(shù)百種，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain?derived neurotrophic factor，BDNF）、白介素?6（inter?leukin?6，IL?6）、肌生成抑制素等［3］。其中，鳶尾素是一種重要的肌細胞因子，它通過刺激白色脂肪組織的“褐變”，增加能量消耗，減少胰島素抵抗，改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)［4］，因此在肥胖和糖尿病等代謝性疾病的調(diào)節(jié)中起重要作用。進一步研究鳶尾素在葡萄糖代謝過程中扮演的角色及其機制，將有助于預防和治療肥胖及2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）?；诖?，本文通過對相關文獻總結，旨在闡明鳶尾素調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的方式及其機制，以期為代謝性疾病的治療提供新思路。

1 鳶尾素的概述

1.1 合成和表達

Bostr?m 等［5］在2012 年發(fā)現(xiàn)一種由肌肉收縮分泌的蛋白分子，稱之為鳶尾素。鳶尾素是一種112個氨基酸組成的分泌肽，由FNDC5（fibronectin type Ⅲdomain containing protein 5）經(jīng)過蛋白水解、糖基化和二聚化后合成。FNDC5 幾乎分布于所有組織和器官中，包括骨骼肌、直腸、心包等組織，其中骨骼肌是表達FNDC5 mRNA 最多的組織［6］。大鼠骨骼肌分泌的鳶尾素約72%，以上均提示肌肉組織是鳶尾素的主要來源［7］。骨骼肌收縮可促進過氧化物酶體增加，活化受體γ輔助激活因子?1α（peroxisome proliferators activated receptor gamma coactivator 1 alpha，PGC?1α），進一步使FNDC5高表達，促進鳶尾素分泌［8］。

1.2 生物學效應

鳶尾素通過調(diào)控多種細胞內(nèi)信號，如絲裂原活化蛋白激酶（mitogen ? activated protein kinase，MAPK）、腺苷酸激活蛋白激酶［adenosine 5’?mono?phosphate（AMP）?activated protein kinase，AMPK］、Wnt 信號通路（wingless∕integrated，Wnt）、信號轉導與轉錄激活因子（signal transducer and activator of transcription3，STAT3）、磷脂酰肌醇3?激酶（phospha?tidylinositol 3?kinase，PI3K）∕蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）等途徑發(fā)揮生物學作用。MAPK 作為細胞信號重要的傳遞者，鳶尾素通過活化MAPK參與成骨細胞的增殖和分化、神經(jīng)細胞分化、胰島細胞增殖以及白色脂肪褐變［9-12］。此外，鳶尾素也激活AMPK 通路刺激骨骼肌葡萄糖攝取，改善骨骼肌胰島素抵抗［13］。在脂代謝方面，鳶尾素可作為Wnt 信號通路的激活劑，抑制脂肪細胞分化［14］。鳶尾素也在腦部器質性病變，如“阿爾茲海默癥”中發(fā)揮作用，其可通過血腦屏障進入中樞系統(tǒng)激活STAT3信號通路，促進海馬增生，降低阿爾茲海默癥的患病風險［15］。重要的是，PI3K∕AKT通路是癌細胞生長、增殖和存活的關鍵通路之一［16］，鳶尾素通過抑制PI3K∕AKT 途徑阻滯肺癌的遷移、增殖和侵襲［17］。綜上所述，鳶尾素可作為預防∕治療包括癌癥在內(nèi)的多種疾病，因此進一步深入了解鳶尾素的作用機制對于鳶尾素的臨床應用至關重要。

2 鳶尾素參與葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)

2.1 葡萄糖穩(wěn)態(tài)

在正常情況下，血液中葡萄糖水平在3.89～6.11 mmol∕L范圍內(nèi)波動，這種狀態(tài)稱之為葡萄糖穩(wěn)態(tài)。當機體攝入葡萄糖時，可激活下丘腦葡萄糖抑制神經(jīng)元，引起迷走神經(jīng)興奮，刺激胰島β細胞釋放胰島素，同時迷走神經(jīng)通過刺激胃腸道激素釋放間接促進胰島素分泌。胰島素作為機體內(nèi)唯一降糖激素，其降低血糖的主要機制包括：①促進肌、脂肪細胞攝取葡萄糖；②加速肝、肌糖原的合成及抑制糖原分解；③增加葡萄糖有氧氧化；④抑制肝內(nèi)糖異生；⑤抑制脂肪組織內(nèi)的激素敏感性脂肪酶，減少脂肪動員進而以葡萄糖分解獲能。當血糖濃度降低，刺激下丘腦內(nèi)側核，引起交感神經(jīng)興奮，抑制胰島素分泌，促進胰高血糖素分泌，其主要機制為：①增加肝糖原分解；②促進糖異生；③增加脂肪分解；此外腎上腺素、糖皮質激素等也參與血糖升高的調(diào)節(jié)［18-21］。綜上所述，機體葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡是在神經(jīng)系統(tǒng)和體液共同調(diào)控下，使得胰腺、肝、肌、脂肪組織等各器官協(xié)調(diào)作用，以維持體內(nèi)葡萄糖含量的相對穩(wěn)定（圖1）。

2.2 鳶尾素調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡的機制

鳶尾素可以降低胰島素抵抗，有效改善血糖和減輕體重。Pang等［22］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過腹腔注射鳶尾素10 d 的T2DM 大鼠，其空腹血清胰島素和空腹血糖水平均明顯下降。Liu等［9］研究顯示，鳶尾素治療T2DM大鼠8周可降低大鼠體重和空腹血糖，改善葡萄糖糖耐量?；诖?，鳶尾素在改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)方面具有重要作用，并且鳶尾素調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的機制主要以降糖為主，目前認為主要有以下幾點（圖1）。

圖1 鳶尾素調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的途徑Figure 1 The pathways of irisin regulating glucose homeostasis

2.2.1 鳶尾素促進胰島β細胞增殖、抑制胰島β細胞凋亡

鳶尾素可以影響參與凋亡通路的蛋白，如半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶?3（cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase?3）、caspase?9、B細胞淋巴瘤?2（B?cell lymphoma，Bcl?2）、Bcl?x 等的活性，逆轉高糖誘導的胰島β細胞凋亡。在體外實驗，鳶尾素處理高糖誘導的胰島細胞可使caspase?3、caspase?9、Bad、Bax 等促凋亡蛋白水平下調(diào)，Bcl?2 和Bcl?xl 等抗凋亡蛋白上調(diào)，同時，鳶尾素也可通過激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal?regulated kinase，F(xiàn)RK）∕p38MAPK 通路促進胰島β細胞增殖，使得胰島素分泌增多，改善胰島β細胞的功能［9］。在動物試驗中，鳶尾素治療肥胖小鼠2周可促進胰島β細胞增殖，并且增加胰島β細胞∕胰島α細胞比值［23］。

2.2.2 鳶尾素增加骨骼肌葡萄糖攝取

葡萄糖吸收入血需依賴葡萄糖轉運蛋白（glu?cose transporter，GLUT）轉運至細胞膜表面。以GLUT4 最為重要，其主要存在于肌肉和脂肪組織中，以胰島素依賴的方式攝取葡萄糖［24］。研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素可以促使細胞內(nèi)GLUT4 易位，促進骨骼肌葡萄糖攝取。一方面，經(jīng)鳶尾素處理的胰島素抵抗小鼠C2C12 肌細胞以濃度梯度依賴的方式促進AMPK 的磷酸化，進而加強GLUT4 易位［13，25］。另一方面，Ye 等［26］研究也顯示，予胰島素抵抗小鼠C2C12 肌細胞鳶尾素處理后，鳶尾素可依賴于p38MAPK∕PGC?1α通路促進骨骼肌內(nèi)GLUT4易位增加，逆轉高糖誘導的胰島素抵抗。同時，AMPK 和p38MAPK信號并不是彼此孤立，而是存在復雜的交互作用［27］，鳶尾素可通過鈣∕活性氧（reactive oxygen species，ROS）介導AMPK途徑進一步激活p38MAPK磷酸化，促進骨骼肌葡萄糖攝取及GLUT4易位［28］。

2.2.3 鳶尾素增加脂肪組織葡萄糖攝取

白色脂肪“褐變”在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用［29］，鳶尾素可誘導白色脂肪向棕色脂肪轉化，增加機體胰島素敏感性和促進脂肪葡萄糖攝取，在維持機體葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡中具有重要作用［30］。在體外試驗中，鳶尾素處理人皮下成熟脂肪細胞發(fā)現(xiàn)，鳶尾素可通過p38MAPK和FRK途徑迅速上調(diào)棕色脂肪標志物，如解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP?1）、PGC?1a等表達，促進白色脂肪“褐變”，提高新陳代謝，增加外周組織對胰島素的敏感性［31］。隨后，此團隊進一步探討鳶尾素在內(nèi)臟脂肪中的效應，發(fā)現(xiàn)鳶尾素可以促進內(nèi)臟脂肪細胞產(chǎn)熱但并不能顯著增加棕色脂肪基因，如UP1、CD137 等表達，且p38MAPK 和FRK 通路并未被激活［32］，這提示鳶尾素未能激活內(nèi)臟脂肪組織“褐變”。而近年研究表明，鳶尾素可通過激活p62∕核因子F2 相關因子2（nuclear factor erythroid 2?related factor 2，Nrf2）∕血紅素氧合酶?1（hemeoxygenase?1，HO?1）通路，上調(diào)棕色脂肪特異性標記蛋白PGC1?α、PRDM16 和UCP?1的表達，誘導小鼠前脂肪細胞白色褐變［33］。綜上所述，鳶尾素可誘導白色脂肪“褐變”，促進葡萄糖攝取，但其機制尚未完全闡明，仍需進一步研究。

2.2.4 鳶尾素促進肝糖原合成、抑制糖異生

肝臟是糖原合成和糖異生的主要器官，主要受糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase?3，GSK3）、糖原合成酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，Pepck）和葡萄糖?6?磷酸酶（glucose?6?phosphatase，G6pase）調(diào)控，其在糖尿病中異常激活。Liu 等［34］研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素通過PI3K∕Akt∕叉頭轉錄因子O1（forkhead box transcription factor O1，F(xiàn)OXO1）途徑，下調(diào)糖異生關鍵酶Pepck和G6pase表達，減少肝臟糖異生，同時鳶尾素激活PI3K∕Akt∕GSK3 通路上調(diào)糖原合成酶表達，促進肝糖原合成。進一步在體實驗證實，鳶尾素也可通過激活AMPK通路降低Pepck和G6pase在肝臟中的表達，抑制糖異生，增加糖尿病小鼠的肝臟組織葡萄糖利用率［13，35］。

2.2.5 鳶尾素抑制脂肪堆積

當葡萄糖攝入量超過機體儲存和氧化能力時，過量的葡萄糖和血脂協(xié)同促脂質沉積于肝細胞、β細胞等組織中，這是發(fā)生肝臟胰島素抵抗和β細胞功能衰竭的主要發(fā)病機制［36-37］。鳶尾素可調(diào)節(jié)脂肪合成因子，如肝X 受體α（liver X receptor α，LXRα）、膽固醇調(diào)節(jié)元件結合因子（sterol regulatory element binding transcription factor，SRFBP）1c 的活性，阻止棕櫚酸誘導肝細胞脂質積累，降低甘油三酯含量，改善肝臟胰島素抵抗［35，38-39］。鳶尾素也可抑制脂肪合成關鍵酶，如乙酰輔酶A 羧化酶（acetyl?CoA car?boxylase，ACC）和脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）的表達，阻止脂質沉積。Tang 等［40］研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素通過激活AMPK 抑制SRFBP2、FAS 的表達，降低小鼠原代肝細胞和肥胖小鼠的膽固醇含量。同樣的，這一作用在胰島β細胞中也有類似發(fā)現(xiàn)，鳶尾素處理飽和脂肪酸?高葡萄糖培養(yǎng)基培養(yǎng)的胰島細胞，可激活AMPK 通路抑制ACC 和FAS 的表達，減緩胰島細胞內(nèi)脂質的過度積聚，從而降低高糖、高脂對胰島β細胞的不利影響，提高胰島細胞的生存率［41］。

3 展 望

鳶尾素作為一種多效性蛋白已受到廣泛關注，將成為治療肥胖、骨質疏松、腫瘤、心腦血管疾病和代謝性疾病的潛在靶點，在臨床應用中具有一定前景。大量研究表明，鳶尾素在降糖途徑中發(fā)揮了重要作用，這揭示了調(diào)控鳶尾素具有診治以高血糖為特征的葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)性疾病，如T2DM。

與傳統(tǒng)胰島素注射劑相比，鳶尾素在降低血糖的同時可以減少脂肪堆積，更好地控制患者體重，但是鳶尾素的體內(nèi)半衰期只有0.5～1 h，這為鳶尾素制劑的開發(fā)應用帶來挑戰(zhàn)。隨著鳶尾素受體的不斷涌現(xiàn)，如整合素αV∕β5，可以進一步研發(fā)鳶尾素類似物來取代鳶尾素在體內(nèi)發(fā)揮的作用，以此規(guī)避鳶尾素半衰期短的弊端。同時，進一步闡明鳶尾素在葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)所致疾病不同階段的表達差異，可為該類疾病診斷及預防帶來新的可能。近年來它與臨床藥物相關的研究不斷深入，已有文章報道，部分降糖藥物，如二甲雙胍，通過激活鳶尾素發(fā)揮藥物療效［42］，但目前尚無鳶尾素特異性調(diào)節(jié)劑，進一步深入研究鳶尾素的激活或抑制劑，可加速鳶尾素在基礎?臨床轉化醫(yī)學應用中的研究進程，為葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)所致疾病的治療開辟新路徑。