骨力膠囊聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)更年期糖尿病骨質(zhì)疏松癥患者的臨床療效

王曉偉， 高華山， 王會(huì)霞

(1.平頂山學(xué)院，河南 平頂山 467000；2.平頂山市第五人民醫(yī)院，河南 平頂山 467000)

骨質(zhì)疏松癥是多病因引起的慢性全身性骨病，糖尿病、女性更年期卵巢功能衰退、周期性雌孕激素減少均會(huì)影響骨代謝，增加本病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。我國為糖尿病大國，并且近年來人口老齡化加速，故對(duì)更年期糖尿病骨質(zhì)疏松癥的防治越來越受到臨床重視。

目前，臨床治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥主要采用控制血糖、補(bǔ)鈣、改善骨代謝、增加運(yùn)動(dòng)、增強(qiáng)營養(yǎng)等手段，雖能取得一定療效，但仍有部分患者癥狀改善不理想[3]。骨力膠囊是一種中成藥，由淫羊藿、狗脊、威靈仙、木瓜、牛膝、姜黃、補(bǔ)骨脂、黨參、葛根等藥材組成，目前廣泛應(yīng)用于風(fēng)寒濕痹、腰腿酸痛、肢體麻木、骨質(zhì)疏松癥等的治療，可獲得良好輔助治療作用[4-5]。相關(guān)研究證實(shí)，Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)信號(hào)通路、成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)與骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[6-7]。因此，本研究探討骨力膠囊聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)更年期糖尿病骨質(zhì)疏松癥患者的臨床療效及對(duì)骨代謝、JAK/STAT信號(hào)通路、FGF-23、Crosslaps的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年4月至2020年2月收治于平頂山市第五人民醫(yī)院的116例更年期糖尿病骨質(zhì)疏松患者，采用前瞻性研究策略和隨機(jī)信封法分為對(duì)照組和觀察組，每組58例，研究過程中2組分別失訪1、2例，最終分別納入57、56例，2組年齡、體質(zhì)量指數(shù)、骨質(zhì)疏松分級(jí)[8]、吸煙、飲酒、戶籍地比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，具體見表1。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；③更年期婦女[11]；④治療前1個(gè)月內(nèi)未服用激素類藥物；⑤自主行為能力良好，無溝通交流障礙；⑥對(duì)本研究藥物所含成分無禁忌；⑦患者及其家屬了解本研究，簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①原發(fā)性骨質(zhì)疏松；②合并惡性腫瘤；③合并其他可能引起骨質(zhì)疏松的因素；④合并消化系統(tǒng)疾?。虎莺喜⑿哪X血管疾病、肝腎功能障礙；⑥合并感染性疾病；⑦近6個(gè)月內(nèi)有骨折史、手術(shù)史；⑧合并免疫系統(tǒng)疾??；⑨合并血液系統(tǒng)疾病。

表1 2組一般資料比較例(%)]

1.3 治療手段 對(duì)照組采用常規(guī)治療，包括增加運(yùn)動(dòng)、加強(qiáng)營養(yǎng)、控制血糖，以及維生素D3(惠氏制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20161223)0.6 g/次、阿法骨化醇(昆明貝克諾頓制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20161008)0.25 μg/次，均為每天口服1次；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用骨力膠囊(貴州百靈企業(yè)集團(tuán)制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20170122)口服，每次0.9 g，每天3次。2組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 療效評(píng)價(jià) 參考文獻(xiàn)[12]報(bào)道，(1)顯效，腰背、四肢疼痛明顯減輕，骨密度明顯增加；(2)有效，腰背、四肢疼痛有所減輕，骨密度增加程度不明顯；(3)無效，腰背、四肢疼痛未改善，骨密度未增加甚至降低，總有效率=[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.5 指標(biāo)檢測

1.5.1 視覺模擬評(píng)分(VAS) VAS評(píng)分范圍0～10分，分值越高，患者疼痛越嚴(yán)重。

1.5.2 骨密度 采用Lunar Prodigy骨密度儀(美國GE公司)檢測股骨頸(雙髖)骨密度。

1.5.3 骨代謝指標(biāo) 治療前后采集2組患者空腹靜脈血各6 mL，3 500 r/min離心5 min，取血清，置于-70 ℃冷凍室中保存，采用雙夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測骨鈣素(BGP)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP5b)、Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽(CTX)、骨堿性磷酸酶(BALP)、Ⅰ互型膠原交聯(lián)C末端肽(Crosslaps)水平，相關(guān)試劑盒均購自上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)有限公司。

1.5.4 JAK/STAT信號(hào)通路指標(biāo) 采用JAK/STAT信號(hào)通路基因芯片(上?？党缮镉邢薰?檢測血清IRF1、YY1、IFNG、PRLRmRNA表達(dá)，通過2-ΔΔCT進(jìn)行計(jì)算。

1.5.5 FGF-23、Klotho水平 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清FGF-23、Klotho水平，相關(guān)試劑盒均購自美國R&D公司。

1.5.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 治療期間，觀察2組惡心、腹瀉、腹脹情況，計(jì)算其發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組臨床療效比較[例(%)]

2.2 VAS評(píng)分、骨密度 治療后，2組VAS評(píng)分降低(P<0.05)，骨密度升高(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 2組VAS評(píng)分、骨密度比較

2.3 骨代謝指標(biāo) 治療后，2組血清BGP、BALP水平升高(P<0.05)，TRACP5b、CTX、Crosslaps水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表4。

2.4 JAK/STAT信號(hào)通路指標(biāo) 治療后，2組血清IRF1 mRNA表達(dá)升高(P<0.05)，YY1、IFNG、PRLRmRNA表達(dá)降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表5。

表4 2組骨代謝指標(biāo)比較

表5 2組JAK/STAT信號(hào)通路指標(biāo)比較

2.5 FGF-23、Klotho水平 治療后，2組血清FGF-23水平降低(P<0.05)，Klotho水平升高(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表6。

表6 2組FGF-23、Klotho水平比較

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表7。

表7 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

近年來，中西醫(yī)結(jié)合療法廣泛應(yīng)用于糖尿病骨質(zhì)疏松治療中，其多層次、多作用機(jī)制的特點(diǎn)備受臨床關(guān)注[13-14]。中醫(yī)認(rèn)為，骨質(zhì)疏松屬于“骨痿”“骨痹”“骨縮病”范疇，以健脾補(bǔ)腎、活血通絡(luò)為主要治則[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，骨力膠囊聯(lián)合常規(guī)治療能顯著提高更年期糖尿病骨質(zhì)疏松癥總有效率，降低骨關(guān)節(jié)肌肉疼痛VAS評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率，提高骨密度。

文獻(xiàn)[16-18]報(bào)道，TRACP5b、CTX、Crosslaps為反映骨吸收的指標(biāo)，在骨質(zhì)疏松患者體內(nèi)水平明顯增加；BGP、BALP為反映骨形成的標(biāo)志物，其水平升高提示骨形成作用增加。王康振等[19]發(fā)現(xiàn)，骨力膠囊治療骨質(zhì)疏松的機(jī)制主要是該制劑所含類雌激素化合物對(duì)成骨、破骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，與常規(guī)西藥聯(lián)合可進(jìn)一步增強(qiáng)改善骨代謝效果。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療能進(jìn)一步下調(diào)TRACP5b、CTX、Crosslaps水平，上調(diào)BGP、BALP水平，表明骨力膠囊可改善患者骨密度，減輕臨床癥狀。

JAK/STAT是近年來新發(fā)現(xiàn)的信號(hào)通路，可同時(shí)對(duì)2型糖尿病、OP產(chǎn)生調(diào)控作用[20]，提示這2種疾病分子機(jī)制存在密切關(guān)聯(lián)，也可能是藥物同時(shí)干預(yù)兩者的靶點(diǎn)所在。PRLR、IFNG、IRF1、YY1均為JAK/STAT信號(hào)通路相關(guān)基因，本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療能抑制YY1、IFNG、PRLR表達(dá)，同時(shí)上調(diào)IRF1表達(dá)，有助于糾正機(jī)體免疫失衡，另外IRF1被證實(shí)具有調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞成熟和分化的作用，其表達(dá)增加時(shí)具有改善骨代謝平衡的作用，表明骨力膠囊可能通過調(diào)節(jié)JAK/STAT信號(hào)通路相關(guān)基因表達(dá)來發(fā)揮改善患者免疫功能及骨代謝的作用[21-22]。

前期報(bào)道，改善骨質(zhì)疏松患者免疫功能時(shí)可抑制多種炎性因子表達(dá)，減輕其對(duì)骨質(zhì)生成的影響，從而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松的作用[23]。FGF-23是由骨細(xì)胞產(chǎn)生的一種激素，具有抑制甲狀旁腺細(xì)胞活性維生素D合成、甲狀旁腺素釋放的作用，其水平升高可抑制骨基質(zhì)礦化，影響骨組織生長、發(fā)育[24]。Klotho具有增加成骨細(xì)胞數(shù)量、增強(qiáng)成骨細(xì)胞功能的作用，可促進(jìn)骨礦化和骨形成[25]。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療能明顯改善患者血清FGF-23、Klotho水平，從而促進(jìn)骨的生長、礦化，可能是骨力膠囊作用機(jī)制之一。

綜上所述，骨力膠囊聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)更年期糖尿病骨質(zhì)疏松患者臨床療效顯著，其機(jī)制可能與改善骨代謝、JAK/STAT信號(hào)通路及FGF-23、Klotho水平有關(guān)，而且安全性較高。