基于數據挖掘分析《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中脾胃病用藥組方規(guī)律

★ 葉曉濱（廈門市思明區(qū)筼筜街道社區(qū)衛(wèi)生服務中心 福建 廈門 361012）

“脾胃為水谷之海，氣血生化之源，經絡臟腑之根”，人體諸氣由胃氣所化，脾胃是人體精氣升降之樞紐。外感濕邪、飲食失調、勞倦內傷、情志因素或者素體正虛均可導致脾胃虛弱，治療應以調補脾胃陽氣為先?！捌⑽笇W說”是歷代醫(yī)家在《黃帝內經》的理論基礎上結合長期臨床實踐的經驗總結生化而成［1］。《五十二病方》《黃帝內經·素問》《傷寒雜病論》等相關文獻中有關于脾胃經脈循行、脾胃病的預防與治療以及脾胃病的辨證綱要和方劑的詳細論述和記載［2-3］。此外，《傷寒雜病論》奠定了中醫(yī)脾胃學說的基礎；李東垣確定了“補脾益氣”的治療原則，提出“內傷脾胃，百病由生”［4］；葉天士的“胃陰學說”使中醫(yī)脾胃學說發(fā)展成為一個完整的理論體系［5］。脾胃病多由飲食不節(jié)、勞逸過度及情志失和三大內傷病因所致，病機以脾胃虛弱、清陽下陷、陰火上乘為主，治療上則以益氣、升陽、瀉火和除濕為主要治法，重視升清降濁，長于加減變化［6-9］?！短t(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》是一部清代太醫(yī)院內的處方集，收錄許多民間秘驗方，書中包含資生丸、大健脾丸、理氣健脾丸等健脾益胃方劑，可益氣補中、調和五臟、滋補營衛(wèi)，在治療脾胃病中發(fā)揮了重要作用，同時本書治療脾胃病以丸劑為主，丸劑藥效持久、服用方便，對于脾胃等久虛諸癥發(fā)揮重要作用，因此選本書作為研究對象。本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)，對《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中治療脾胃病的方劑進行整理、分析，挖掘其用藥規(guī)律，旨在為臨床治療脾胃病提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源和預處理

《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》全書共收方442首，其中少數方劑重復收錄，實收方430首，篩選其中有明確治療脾胃病的中藥處方60首。中藥名及性味、歸經、歸類的規(guī)范參照2015年版《中華人民共和國藥典（一部）》及《中藥學》進行標準化處理［10-11］。中藥名如“廣皮”“橘皮”統(tǒng)一為“陳皮”，“縮砂”統(tǒng)一為“砂仁”，“破故紙”統(tǒng)一為“補骨脂”，“茅術”統(tǒng)一為“蒼術”，“元肉”統(tǒng)一為“龍眼肉”，“桂心”統(tǒng)一為“肉桂”，“肉果”統(tǒng)一為“肉豆蔻”，“御米殼”統(tǒng)一為“罌粟殼”，“云苓”統(tǒng)一為“茯苓”，“野于術”統(tǒng)一為“白術”等。

1.2 數據錄入與核對

將篩選出的60首中藥處方信息進行系統(tǒng)整理，并按照處方名和中藥單藥等項目錄入到中醫(yī)傳承輔助平臺軟件（V 2.5）［12］的“方劑管理”模塊形成數據庫，完成數據錄入后，將數據庫進行對照，確保數據準確無誤。

1.3 統(tǒng)計分析

在“統(tǒng)計報表”和“數據分析”模塊運用系統(tǒng)集成的頻次分析、關聯(lián)規(guī)則Apriori算法及復雜系統(tǒng)熵聚類等分析方法對納入的高頻藥物進行頻數、分類、性味歸經分析、關聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析，并對結果進行網絡可視化展示［13-15］。

2 結果

2.1 常用中藥的頻次和頻率

在《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》全書治療脾胃病的60首方劑中，共涉及中藥139味，累積用藥頻次637次。使用頻次≥10次的中藥共20味，其中陳皮使用次數最多，其次是茯苓、白術、甘草、木香、當歸等。頻次和頻率分布見表1。

表1 《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中治療脾胃病處方中應用頻次≥10的藥物

2.2 藥物功效歸類分析

將139味中藥進行歸類，共涉及19個類別；其中，使用藥物味數排序居前三位的類別依次為補虛藥、清熱藥和理氣藥；頻率排序居前三位的類別依次為補虛藥、理氣藥和芳香化濕藥。見表2。

表2 《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中治療脾胃病處方藥物功效歸類分析

2.3 藥性、藥味、歸經頻數分析

《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中治療脾胃病以溫性藥物為主，占58.55%（356次），其次為平性21.88%（133次）、寒性15.78%（96次）、熱性2.47%（15次）、涼性1.32%（8次）。見圖1A。五味分析中藥物以辛33.47%（323次）、苦30.05%（290次）、甘29.96%（289次）、酸5.28%（51次）、澀0.62%（6次）、咸0.62%（6次）排序。見圖1B。歸經統(tǒng)計結果顯示藥物歸經主要是脾、胃、肺、肝、心、腎，其中脾經最多，占26.03%（453次），其次是胃經17.82%（310次）、肺經12.87%（224次）、肝經10.98%（191次）、心經9.48%（165次）、腎經8.62%（150次）、大腸經5.75%（100次）、膽經3.91%（68次）、三焦經2.01%（35次）、膀胱經1.49%（26次）、小腸經0.81%（14次）和心包經0.23%（4次）。見圖1C。

圖1 《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中治療脾胃病處方藥物藥性、藥味、歸經頻數分析

2.4 組方規(guī)律分析

2.4.1 基于關聯(lián)規(guī)則的組方分析對用藥頻次≥11的139味中藥進行關聯(lián)規(guī)則分析，“支持度數”（即所選處方中藥物組合出現(xiàn)頻次）［16］設置為11，“置信度”（即A藥出現(xiàn)時B藥出現(xiàn)的概率）［17］設置為0.9，利用平臺進一步挖掘藥物之間的潛在聯(lián)系，對常用高頻藥物組合進行統(tǒng)計，有多種組合同時出現(xiàn)，其中以白術-茯苓（23），陳皮-茯苓（21），陳皮-白術（20）、甘草-茯苓（17）、陳皮-甘草（17）、半夏-陳皮（16）等為高頻藥對。從常用中藥聯(lián)合應用的特點分析，治療脾胃相關疾病的方劑主要是以六君子湯（人參、白術、茯苓、陳皮、半夏、甘草）為基礎原型，進行加減，并通過網絡圖可視化展示。見表3、圖2。

表3 《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中治療脾胃病方劑中頻次≥11的藥物組合分布

圖2 藥物關聯(lián)規(guī)則網絡展示圖（支持度為11，置信度為0.9）

2.4.2 基于改進的互信息法的藥物間關聯(lián)度分析根據方劑數量，結合經驗判斷和不同參數提取出數據的預讀，設置相關度為6，懲罰度為3，進行聚類分析，將其中關聯(lián)系數在0.041以上的16個藥對進行列表。見表4。

表4 《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中治療脾胃病方劑中藥物關聯(lián)度＞0.041的常用藥對

2.4.3 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，有8個核心組合。見表5。利用軟件的“網絡展示”功能，可以采取網絡可視化方式，直觀地展示出藥物不同組合之間的關系，如將表5的新方核心組合進行網絡展示。見圖3?；陟貙哟尉垲?，表5中的核心組合可以進一步組合，形成治療脾胃病的新方4個，并進行網絡展示。見表6、圖4。

圖4 治療脾胃病新方藥物網絡展示

表6 《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》基于熵層次聚類的治療脾胃病新處方

圖3 新方的核心組合藥物網絡展示

表5 《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中治療脾胃病方劑基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心藥物組合

3 討論

《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》全書治療脾胃病中藥處方60首，其中丸劑34首。丸劑是我國四大中藥傳統(tǒng)劑型之一，其在胃腸道中溶散緩慢，發(fā)揮藥效“緩而不遲”，制約毒性“緩而有效”［18］。其治療脾胃病的中藥用藥頻次分析中，最高的前五位藥為陳皮、茯苓、白術、甘草、木香。陳皮有理氣、健脾和燥濕化痰等功效，如能緩解消化不良、改善心臟循環(huán)、抑制呼吸道炎癥等，具有抗菌、抗氧化、祛痰、調節(jié)代謝紊亂、促消化、抗糖尿病、心臟保護、神經保護和抗腫瘤等藥理活性［19］。此外，陳皮的理氣功效與抑制十二指腸自發(fā)性收縮、促進腸肌運動有關［20］。

通過對四氣五味的聚類分析統(tǒng)計得出，《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》脾胃方中溫性藥使用最多，是寒性藥的三倍，是涼性藥的40倍；在五味方面，辛味藥物最多，苦味藥物次之。葉天士所著的《臨證指南醫(yī)案》有言：“微苦以清降，微辛以宣通”，醫(yī)家吳鞠通提出“苦與辛合能降能通”，揭示了“非苦無能勝濕，非辛無能通利邪氣”的道理［21-23］。研究表明，“辛開苦降法”相關方劑具有雙向調節(jié)胃腸功能、調節(jié)腸道菌群、降低血清促炎因子、降低腸道敏感性等藥理作用［24］?！短t(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》治療脾胃病多用芳香之品，辛香多溫燥，苦亦溫燥，辛能行氣，香能通氣，暢中焦氣機則復脾胃升降之態(tài)，開胃和中。甘味屬脾臟，具有“奉養(yǎng)脾胃，培補后天脾胃”的作用［25］。甘辛合用，“辛甘發(fā)散，益氣生血”，使氣血生化有源［26］；甘苦并用，緩和苦味燥性，脾胃健行，痰濕不生。辛、苦、甘味的搭配，苦可瀉脾壅，甘可助其運，兼以辛味調暢氣機，促使脾胃健運，痰飲不生。

頻次前20位的藥物分別可以組成理氣健脾丸、香砂枳術丸、香連丸、六君子丸和加味六君子丸，以上均為《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中的方劑，能保胃氣、護津液和調水氣。脾喜燥惡濕，脾胃虛寒，運化失司，易致寒濕內阻，故在溫中祛寒、益氣補脾之時，當兼以健脾燥濕［27］。從關聯(lián)分析結果看，二項配伍主要是白術、茯苓，陳皮、茯苓，陳皮、白術，甘草、茯苓。白術與茯苓、陳皮相使為用，其與茯苓相伍，一溫健一滲濕，脾得健運，水濕得除；其與陳皮相伍，有健脾燥濕、理氣和胃、化痰止嘔之功。三項配伍主要是陳皮、白術、茯苓，白術、甘草、茯苓，半夏、陳皮、白術，人參、白術、茯苓。六君子丸以四君子湯合陳皮、半夏而成方，為益氣健脾化痰的代表方劑，主治脾胃氣虛兼有痰濕之證。人參、白術、茯苓和甘草均為平和之品，相輔相成，不偏不盛，補而不峻，素有“補氣不離四君”之說［28］；陳皮與半夏健脾、祛濕，全方共奏脾胃復健、氣機調暢之功效。研究表明，六君子丸可用于治療功能性消化不良、胃炎、慢性阻塞性肺疾病、梅核氣、反流性食管炎等［29-30］。百病以胃氣為本，通過“調補脾胃，充養(yǎng)后天之本，以資生氣血生化”，調節(jié)機體狀態(tài)，促進肺脾疾病的恢復［31］。由此可見，《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》治療脾胃病多選用補氣藥、理氣藥、利水滲濕藥和化痰止咳平喘藥等。

聚類分析，基于熵層次聚類的治療脾胃病新處方中，新處方一、二有芳香化濕藥砂仁和白豆蔻。砂仁與白豆蔻二者相伍，屬相須為用，宣通三焦氣機，芳香化濁，醒脾開胃，行氣止痛，和中消食，砂仁和白豆蔻藥理作用的研究大多集中在揮發(fā)油部分。現(xiàn)代研究表明，砂仁和白豆蔻均有保護胃腸、抗菌、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化、降血糖、調節(jié)腸道菌群等藥理作用［32-34］。麥芽和山楂對胃腸蠕動、腸道菌群體現(xiàn)著雙向調控作用，可治消化不良、腹瀉、腸炎等［35］。新方一、二均有化濕行氣，溫中消食功效，新方一偏于健胃消食，新方二強于除痞化痰。新方三由補虛藥（山藥、白扁豆）和利水滲濕藥（茯苓、澤瀉、薏苡仁）組成，為參苓白術散加減方。山藥補脾不傷陰，茯苓滲濕不斂邪，有“補土生金”之妙；山藥強腎固精而止帶瀉，扁豆扶脾止瀉，補而不膩，溫能化濕，使脾得健運則泄瀉可止；茯苓有補有瀉，澤瀉有瀉無補，茯苓能上滲脾肺之濕，從肺以“通調水道，下輸膀胱”，全方共奏補益肺氣，健脾開胃，消食止瀉之功。新方四由補虛藥（當歸、人參、熟地黃）、理氣藥（香附）、安神藥（遠志）、溫里藥（肉桂）構成，為人參養(yǎng)榮湯加減。人參與當歸屬相使之用，益氣強心，補血生津；熟地黃補陰益髓，肉桂補火助陽，溫脾暖腎；香附疏肝理氣，遠志寧心安神，全方共奏益氣補血，養(yǎng)心安神之功。

綜上所述，本研究通過頻數和聚類分析探索《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中治療脾胃相關疾病方劑的用藥規(guī)律及特點，治療以辛開苦降、甘辛合用、甘苦并用為主；在溫中祛寒、益氣補脾之時，兼以健脾燥濕，重視調節(jié)脾胃氣機，疏理肝肺升降。但是，通過聚類分析得到的核心組合缺乏多樣本、多中心研究，存在一定的局限性，挖掘出的脾胃病新方劑還需臨床實踐進一步驗證。