經(jīng)陰道超聲預(yù)測宮頸癌同步放化療完全緩解的價(jià)值

王玲燕，施燕蕓（通信作者）

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院超聲科 江蘇 常州 213164）

宮頸癌是女性最常見的生殖道惡性腫瘤，發(fā)病率及死亡率均居全球女性惡性腫瘤第四位[1]。同步放化療（CCRT）是中晚期宮頸癌的首選治療方案[2]。研究表明，CCRT完全緩解與良好的局部控制、提高無病生存率密切相關(guān)[3]。磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）具有多方位、多參數(shù)成像的特點(diǎn)，可以清楚顯示盆腔內(nèi)各器官的解剖關(guān)系，是目前評(píng)價(jià)宮頸癌CCRT療效的主要方法，但因價(jià)格、禁忌證等因素影響，實(shí)際應(yīng)用受到一定限制。經(jīng)陰道超聲檢查經(jīng)濟(jì)便捷，無明顯禁忌證，可以反復(fù)實(shí)時(shí)觀察宮頸病灶的變化。本文通過比較經(jīng)陰道超聲檢查各項(xiàng)參數(shù)在宮頸癌CCRT不同療效患者中的差異，探討其預(yù)測CCRT完全緩解的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年2月—2021年2月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院放療科接受CCRT治療的宮頸癌患者37例，患者平均年齡為（58.4±9.3）歲。32例患者無手術(shù)指征，4例因基礎(chǔ)疾病不適合手術(shù)，1例患者拒絕手術(shù)。所有患者均在治療前經(jīng)宮頸組織活檢獲得病理結(jié)果，按照時(shí)間節(jié)點(diǎn)完成經(jīng)陰道超聲檢查及MRI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①單獨(dú)行放、化療者；②CCRT后行手術(shù)治療者；③影像資料資料不完整者。本試驗(yàn)獲常州市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（倫理審批號(hào)：[2018]KY202-01），所有患者均知情同意。

1.2 方法

MRI檢查使用Philips Achieva 3.0 TX型磁共振掃描儀，采用腹部相控陣表面線圈。分別在CCRT治療前1周、CCRT治療結(jié)束后1月進(jìn)行檢查。掃描范圍上至髂前上棘，下至恥骨聯(lián)合下緣。采用T2加權(quán)序列及T1脂肪抑制加權(quán)序列，分別于注入造影前、后行矢狀位、橫斷位及冠狀位等多平面掃描。由兩位具備10年以上婦科腫瘤影像診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師閱片，判斷結(jié)果不一致時(shí)經(jīng)討論后作出結(jié)論。

經(jīng)陰道超聲檢查采用Philips EPIQ7、Philips EPIQ5彩色多普勒超聲診斷儀。腔內(nèi)探頭C10-3v，頻率為（3～10）MHz。由兩位具備10年以上婦科疾病診斷經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師行經(jīng)陰道超聲檢查，檢查時(shí)間點(diǎn)為CCRT治療前1周、治療3周及治療結(jié)束后1月（分別定義為治療前、治療中及治療后）。患者排空尿液后取截石位，將腔內(nèi)探頭置于陰道穹隆多切面掃查，觀察整個(gè)子宮附件情況，重點(diǎn)關(guān)注并記錄宮頸病灶的大小、回聲、血供等情況。

1.3 觀察指標(biāo)

MRI根據(jù)RECIST[4]標(biāo)準(zhǔn)，將CCRT療效分為：完全緩解（complete response，CR），指病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），病灶最大徑縮小超過30%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），病灶最大徑增加超過20%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），介于PR和PD之間。達(dá)CR者稱為CR組，PR、SD、PD者稱為非CR組。

超聲檢查參數(shù)包括病灶最大徑、回聲、邊界、血流模式、阻力指數(shù)（resistance index,RI）等。血流模式按照Adler分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]分4級(jí)：0級(jí)為無血流信號(hào)；Ⅰ級(jí)為少量血流，病灶內(nèi)1～2個(gè)點(diǎn)狀或細(xì)棒狀血流；Ⅱ級(jí)為中量血流，病灶內(nèi)有1條主要血管或同時(shí)有3～4個(gè)點(diǎn)狀血流；Ⅲ級(jí)為多量血流，病灶有4條及以上血管，或血管交織成網(wǎng)。為便于對比，CCRT后病灶消失的病例以原病灶處宮頸組織的回聲、邊界、血流模式及RI作為評(píng)價(jià)對象。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0及Medcalc16.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)及四分位距表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)、百分比（%）表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。繪制治療前、中、后各組超聲參數(shù)預(yù)測CR的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，并計(jì)算相應(yīng)的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及約登指數(shù)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

病理結(jié)果顯示37例患者中包括鱗癌35例，腺癌2例，均為單發(fā)病灶。病灶最大徑為2.4～6.8 cm，平均（4.23±1.06）cm。按照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期，Ⅰb期1例、Ⅱa期6例、Ⅱb期17例、Ⅲa期4例、Ⅲb期7例、IV期2例。經(jīng)MRI評(píng)估，CR 14例，PR 21例，SD 2例，無PD患者。根據(jù)MRI結(jié)果將患者分為：CR組14例，非CR組23例。

2.1 兩組患者一般臨床資料比較

CR組與非CR組患者在年齡、FIGO分期等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 兩組病例超聲參數(shù)比較

絕大多數(shù)病例治療前表現(xiàn)為宮頸形態(tài)不規(guī)則的低回聲腫塊，Ⅲ級(jí)血流多見。治療過程中病灶最大徑、血流分級(jí)逐步下降。CR組最大徑在治療前、中、后均顯著小于非CR組（P＜0.001）（表2～表4）。治療中及治療后CR組最大徑退縮均顯著大于非CR組，分別為（0.38±0.11）cmvs（0.25±0.16）cm和（1.00±0.00）cmvs（0.64±0.22）cm（P=0.012、0.000＜0.05）。兩組血流在治療前無顯著差異（P＞0.05），治療中及治療后CR組血流分級(jí)下降較非CR組明顯，兩組差異顯著（P＜0.001）（表3、表4）（圖1）。病灶回聲在治療后差異顯著（P＜0.001）（表4）。兩組邊界、RI在治療前、中、后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 宮頸癌治療前、中、后超聲圖像對比及治療前、后MRI圖像對比

表2 兩組病灶CCRT治療前超聲參數(shù)對比

表3 兩組病灶CCRT治療中超聲參數(shù)對比

表4 兩組病灶CCRT治療后超聲參數(shù)對比

2.3 超聲參數(shù)預(yù)測CR的效能

分別將治療前病灶最大徑≤3.9 cm、治療中最大徑≤2.3 cm聯(lián)合血流分級(jí)≤2級(jí)、治療后病灶消失、宮頸原病灶處呈等回聲聯(lián)合血流分級(jí)≤1級(jí)作為預(yù)測CR的界值，繪制ROC曲線，曲線下面積（AUC）分別為：0.860、0.884和0.966（圖2）。治療前、中、后三組參數(shù)預(yù)測CR的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、約登指數(shù)見表5。

圖2 治療前、中、后三組參數(shù)預(yù)測CR的ROC曲線

表5 宮頸癌CCRT治療前、中、后各組超聲參數(shù)判斷CR的效能

3 討論

隨著技術(shù)不斷進(jìn)步，近年來高分辨率經(jīng)陰道超聲檢查可以清晰顯示宮頸腫瘤的位置、大小、形態(tài)、血供以及與周圍組織的關(guān)系等[6]。Testa等[7]以術(shù)后病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，比較超聲與MRI在宮頸癌病灶或殘留灶的檢出、測量大小、以及評(píng)估宮旁浸潤等方面的差異，發(fā)現(xiàn)兩者具有相似的靈敏度和特異度。Perniola等[8]研究表明，超聲檢查評(píng)價(jià)宮頸癌新輔助化療應(yīng)答反應(yīng)的準(zhǔn)確性為92%，有效組病灶體積在第1、2化療周期明顯縮小。本文顯示，縱向觀察，宮頸腫瘤隨著CCRT治療推進(jìn)逐漸退縮或消失；橫向比較，CR組病灶最大徑在治療前、中、后3個(gè)時(shí)間點(diǎn)均顯著小于非CR組，且CR組的退縮率顯著大于非CR組，說明體積較小的腫瘤對CCRT更易產(chǎn)生應(yīng)答，這與Savaridas等[9]的研究結(jié)果有相似之處。研究[10]表明，腫瘤組織中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平顯著高于正常組織，在VEGF的主導(dǎo)作用下，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞不斷增殖，形成大量新生血管，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、浸潤和轉(zhuǎn)移。放療能抑制VEGF分泌，降低血清VEGF水平，誘導(dǎo)腫瘤退縮[10]。研究證實(shí)，食管癌患者的血清VEGF水平在放化療中逐步下降，放化療有效組的血清VEGF水平低于放化療無效組[11-12]。本文中CR組血流分級(jí)在治療過程中下降快于非CR組。推測原因可能是CR組病灶對放療的VEGF抑制作用更敏感。兩組病灶回聲治療中無明顯變化，治療后CR組病灶消失代之以宮頸正常等回聲，而非CR組病灶仍然以低回聲為主，故兩組差異明顯。Alcázar等[13]研究認(rèn)為，CR組宮頸癌的RI高于非CR組（0.47vs0.29）。本文中CR組RI略高于非CR組，但兩組差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

腫瘤最大徑是腫瘤分期及判斷預(yù)后的重要指標(biāo)[14]，本文顯示，腫瘤最大徑是預(yù)測宮頸癌獲得CR的重要因素。田園等[15]對452例術(shù)前行新輔助化療或放化療的進(jìn)展性胃癌研究發(fā)現(xiàn)，治療前腫瘤最大徑＜4 cm是胃癌達(dá)到病理完全緩解的獨(dú)立因素。與之相近，本文以治療前最大徑≤3.9 cm作為界值，預(yù)測CR的AUC為0.860，靈敏度為82.6%。以治療中病灶最大徑≤2.3 cm，聯(lián)合血流分級(jí)≤2級(jí)作為界值，靈敏度提高至91.3%。而治療后以病灶消失、聯(lián)合血流分級(jí)≤1級(jí)作為界值，AUC和約登指數(shù)分別達(dá)0.967和0.83。說明治療前、中、后超聲預(yù)測CR的效能不斷提高，治療后三項(xiàng)參數(shù)聯(lián)合應(yīng)用的效能與MRI更加接近，特異度和陽性預(yù)測值均達(dá)100.0%。

以腫瘤最大徑為基礎(chǔ)，分別于宮頸癌CCRT前、中、后單獨(dú)或聯(lián)合不同超聲參數(shù)預(yù)測CR，一方面可為臨床提供便捷而較可靠的預(yù)測CCRT療效的方法；另一方面能早期發(fā)現(xiàn)應(yīng)答不佳的個(gè)體，有助于臨床及時(shí)調(diào)整治療方案。然而，經(jīng)陰道超聲檢查技術(shù)亦有其不足之處。本文中有5例MRI顯示殘留灶而超聲未發(fā)現(xiàn)，可能是治療后病灶內(nèi)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，與周圍組織的聲阻抗變小，導(dǎo)致部分殘留灶不易被常規(guī)超聲顯示。其次，超聲檢查有賴于操作者的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)，因此，用超聲預(yù)測CCRT的療效需要訓(xùn)練有素、經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)師來完成。

綜上所述，經(jīng)陰道超聲檢查監(jiān)測宮頸癌CCRT病灶變化具有較好的實(shí)用性，對預(yù)測CR具有一定臨床價(jià)值。本研究的局限性為：缺乏治療后宮頸活檢病理結(jié)果作為對照金標(biāo)準(zhǔn)；樣本量偏?。晃唇Y(jié)合超聲造影等其他超聲技術(shù)進(jìn)行研究。