唑來膦酸對乳腺癌術后內分泌治療患者骨折風險的影響

陳小英，唐朝暉，羅鵬飛，吳 辰，丁思娟

永州市中心醫(yī)院腫瘤內科, 湖南 永州 425000

乳腺癌是臨床常見的高度異質性腫瘤，全球新發(fā)乳腺癌人數約為120萬，占女性惡性腫瘤的20%～30%［1］。近年來，隨著醫(yī)學診療技術的發(fā)展，乳腺癌患者生存狀況得到顯著改善。當前綜合療法是治療乳腺癌的主要方案，以手術、放化療等為主，尤其是內分泌治療方案的出現，使耐藥性乳腺癌患者治療方法及遠期效果得到顯著改善［2］。但內分泌治療時間長，且有研究［3］報道，乳腺癌患者經內分泌維持治療，骨量丟失明顯增加，骨折風險提高。因此降低骨折風險，減少骨量丟失成為臨床研究重點。唑來膦酸是一種氮雙磷酸鹽類藥物，通過對破骨細胞引起骨重吸收過程的抑制，預防骨質疏松，常用于骨質疏松骨轉移患者的標準治療［4］。目前，關于唑來膦酸對乳腺癌患者內分泌治療時骨折風險的影響，臨床鮮有報道，為了更進一步分析唑來膦酸對乳腺癌患者內分泌治療時骨折風險的影響，本研究回顧樣本醫(yī)院2016 年12 月—2018 年8 月收治的73例乳腺癌患者臨床資料，分析醫(yī)院乳腺癌內分泌治療患者經唑來膦酸干預效果，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入標準：（1）在院行乳腺癌改良根治術。（2）雌激素受體或孕激素受體陽性。（3）治療前未經雙磷酸鹽治療。（4）未伴先天性骨疾病。（5）具有完整的臨床資料。排除標準：（1）伴心、肝、腎等臟器障礙。（2）近期曾使用影響免疫機制的藥物。（3）研究藥物過敏史。回顧樣本醫(yī)院2016 年12 月—2018 年8 月收治的73 例乳腺癌患者，按不同治療方法分為兩組。對照組35 例，年齡40～68 歲，平均年齡（56.38±5.17）歲；分期：Ⅱb 期5 例，Ⅲa 期16例，Ⅲb 期14 例。觀察組38 例，年齡40～68 歲，平均年齡（57.14±5.23）歲；分期：Ⅱb 期6 例，Ⅲa 期15 例，Ⅲb 期17 例。兩組患者基線資料具有可比性（P＞0.05）。本研究符合本院醫(yī)學倫理委員會審批標準。

1.2 方法

對照組采用術后內分泌治療，戈舍瑞林（AstraZeneca UK Limited，國藥準字X19990231），3.6 mg/次，皮下注射，每4 周1 次；阿那曲唑（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20123048），1 mg/次，或來曲唑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H19991001），2.5 mg/次，每天1次；維D鈣咀嚼片［安士制藥(中山)有限公司，國藥準字J20100033］，2 片/次，每天1 次。觀察組術后內分泌治療時結合唑來膦酸（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20041346），每次劑量4 mg+生理鹽水100 mL，靜脈滴注，每6個月1次。兩組患者連續(xù)用藥至今。

1.3 觀察指標

（1）比較兩組患者治療前、治療6 個月、12 個月、24個月股骨頸、腰椎骨密度量，采用雙能X 線骨密度檢測儀檢測骨密度量。（2）對比兩組患者骨折發(fā)生風險，即隨訪至2020 年9 月，統(tǒng)計骨質疏松性骨折發(fā)生例數。（3）比較兩組患者肢體骨痛程度，采用視覺模擬法（VAS）進行評價，由我院制作的0～10 cm 標尺，由患者按照疼痛程度指出相應數字，并對應相應疼痛分值，無痛為0 分；輕微疼痛，未影響生活為1～3 分；中度疼痛，影響生活，要求使用鎮(zhèn)痛藥物為4～6 分；重度疼痛，必須要使用鎮(zhèn)痛藥物為7～10 分。（4）比較兩組患者治療前、治療24 個月后免疫功能，即采集兩組患者外周靜脈血3 mL，用流式細胞儀測定T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+及兩者比值。（5）分析唑來膦酸應用期間的副作用。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗。計數資料率以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時間點腰椎、股骨頸骨密度量情況

治療前、治療6 個月兩組患者的腰椎、股骨頸骨密度量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療12個月、24 個月股骨頸、腰椎骨密度量較治療前有所下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組骨密度量高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者不同時間點腰椎、股骨頸骨密度量情況 g/cm2

2.2 兩組患者骨折發(fā)生情況

觀察組骨質疏松骨折總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者骨折發(fā)生情況

2.3 兩組患者肢體疼痛程度VAS評分情況

兩組患者治療前肢體疼痛程度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療6 個月、12 個月、24 個月肢體疼痛程度高于治療前，且觀察組疼痛評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者肢體疼痛程度VAS評分情況 分

2.4 兩組患者治療前、治療24個月后免疫功能情況

兩組治療前T 淋巴細胞亞群水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組治療24 個月免疫功能高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 比較兩組患者治療前、治療24個月后免疫功能情況（±s） %

表4 比較兩組患者治療前、治療24個月后免疫功能情況（±s） %

a表示與治療前比較，P＜0.05。

組別CD4+CD8+觀察組（n=38）對照組（n=35）t值P值治療前41.85±5.46 42.10±5.51 0.195 0.846治療24個月42.63±4.25a 37.86±4.10a 4.872＜0.001治療前28.10±3.56 27.98±4.02 0.135 0.893治療24個月26.43±2.86a 21.73±2.80a 7.085＜0.001 CD4+/CD8+治療前1.55±0.43 1.53±0.45 0.194 0.847治療24個月1.48±0.36a 0.75±0.35a 8.771＜0.001

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生情況

觀察組患者經唑來膦酸首次治療第2 天，有1 例患者出現骨骼疼痛，治療第5 天出現2 例疲乏，1 例發(fā)熱，8 例骨骼、肌肉疼痛情況，多數患者不良反應出現24h 內緩解，隨訪期間未出現血尿、肝腎異常。

3 討論

內分泌是臨床輔助治療激素受體陽性乳腺癌患者的有效方法，并為乳腺癌治療提供一條新的途徑。戈舍瑞林、阿那曲唑或來曲唑的聯合應用，成為治療乳腺癌術后患者標準方案，尤其是對他莫昔芬耐藥性患者更具效果。但內分泌治療時，有資料［5］表明，內分泌治療方案能降低體內雌激素含量，但會增加骨量丟失量，導致骨折發(fā)生。因此，重視患者治療期間骨折發(fā)生風險，聯合一種合理、有效的方法是研究重點。唑來膦酸是第三代雙磷酸鹽藥物，常用于晚期乳腺癌伴骨轉移患者，起到直接或間接性抗腫瘤作用；同時與其他抗腫瘤藥物相應用，起到協(xié)同促使腫瘤細胞凋亡作用［6］。唑來膦酸具體抗腫瘤作用：（1）對腫瘤細胞增殖過程的抑制，阻滯腫瘤細胞周期，促使其凋亡，并能阻擋腫瘤細胞的黏附、入侵過程，促使腫瘤細胞凋亡；（2）阻滯腫瘤血管生成過程，減少腫瘤因子的釋放，抑制腫瘤細胞活性；（3）通過調節(jié)機體免疫功能，阻斷甲羥戊酸過程，具有間接性抑制腫瘤細胞作用［7］。而在保護骨結構方面，唑來膦酸通過對破骨細胞活性的抑制，促使破骨細胞凋亡，起到抗骨吸收的作用，并能減少溶骨性破壞，減少骨量的丟失［8］。

本研究中，兩組患者治療12 個月、24 個月股骨頸、腰椎骨密度量較治療前有所下降；但觀察組骨密度量高于對照組。觀察組骨質疏松骨折總發(fā)生率低于對照組。周仕國等［9］報道，唑來膦酸的應用可顯著增加老年骨質疏松椎體壓縮性骨折術后骨密度量，改善骨代謝。吳闊等［10］研究表明，唑來膦酸聯合同期放化療治療晚期乳腺癌骨轉移，能夠降低患者骨痛程度，降低血清鈣和血管內皮生長因子水平。宋亞琪等［11］研究表明，早期唑來膦酸能預防內分泌治療患者骨量丟失，對預防骨折發(fā)生起到積極促進意義。因此，多研究指出唑來膦酸可抵抗骨吸收，促使破骨細胞凋亡，減少骨量丟失。本研究結果表明，早期唑來膦酸能減輕內分泌治療患者骨痛現象，分析原因是唑來膦酸通過抗骨吸收、減少骨量丟失，而能減緩骨痛程度。乳腺癌患者內分泌治療時，在破壞腫瘤細胞時，也會損害周圍的巨噬細胞、淋巴細胞等正常免疫活性細胞，導致患者免疫力下降。本研究結果表明，采用早期唑來膦酸能預防患者免疫功能下降。分析其原因為，采用早期唑來膦酸，具有直接及間接抗腫瘤活性，減少骨折風險事件的發(fā)生，并能識別多種腫瘤細胞表達的抗原，促使含磷抗原異戊烯焦膦酸大量聚集，進而提高機體免疫力［12］。在用藥安全性方面，唑來膦酸治療期間，患者出現不同程度的疲乏、發(fā)熱與骨骼、肌肉疼痛等情況，多數患者在24 h內的不良反應有所緩解，隨訪期間未出現血尿、肝腎異常。因此，唑來膦酸的應用，有較高的用藥安全性。但唑來膦酸治療期間，容易出現骨骼、肌肉酸痛情況，或損害患者腎功能，故對腎功能障礙者，不宜采用唑來膦酸，而本研究患者未出現腎功能損害，可能是研究樣本量少，其隨訪時間仍較短，需進一步延長患者隨訪時間，增加病例數，確定唑來膦酸的安全性。

綜上所述，唑來膦酸用于乳腺癌術后內分泌治療中，能減少骨量丟失，降低骨折發(fā)生風險，且無明顯不良反應，臨床意義高。但該研究尚有不足，研究樣本量少、研究屬回顧性研究，使其研究存在偏倚，故仍需后續(xù)研究開展大宗病例、設置前瞻性隨機對照試驗，以此明確唑來膦酸的應用效果。