腹腔熱灌注化療對進(jìn)展期胃癌療效的臨床研究

趙磊 王玉彬

[摘要] 目的 研究腹腔熱灌注化療治療進(jìn)展期胃癌的臨床效果。方法 回顧性分析2016年9月至2020年9月在錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受手術(shù)治療的進(jìn)展期胃癌患者80例。根據(jù)治療方式的不同分為試驗(yàn)組和對照組，其中試驗(yàn)組接受腹腔鏡下D2根治術(shù)+腹腔熱灌注化療+全身靜脈化療共50例，對照組接受腹腔鏡下D2根治術(shù)+全身靜脈化療共30例。比較兩組的治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 治療后，試驗(yàn)組患者的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平高于對照組及治療前（P<0.05），CD8+水平低于對照組及治療前（P<0.05）。試驗(yàn)組的總有效率為90.00%，明顯高于對照組的73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。術(shù)后3年試驗(yàn)組的功能評分、整體生活質(zhì)量評分、單項(xiàng)測量項(xiàng)目評分均高于對照組（P<0.05），癥狀評分低于對照組（P<0.05）。 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。試驗(yàn)組3年無進(jìn)展生存率高于對照組（P<0.05），局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于對照組（P<0.05）。結(jié)論 腹腔熱灌注化療治療進(jìn)展期胃癌較為安全有效。

[關(guān)鍵詞] 進(jìn)展期胃癌;腹腔熱灌注化療;化療;腹腔鏡

[中圖分類號] R735.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）11-0099-05

[Abstract] Objective To study the clinical efficacy of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer. Methods A retrospective analysis of 80 patients with advanced gastric cancer underwent surgery in our hospital from September 2016 to September 2020 was conducted. According to the different treatment methods，they were divided into the experimental group with 50 patients received laparoscopic radical D2+intraperitoneal hyperthermic chemotherapy + systemic intravenous chemotherapy，and the control group with 30 patients received laparoscopic radical D2 + systemic intravenous chemotherapy. The efficacy and occurrence of adverse events were compared between the two groups. Results After treatment， the levels of CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ in the experimental group were higher than those in the control group and before treatment（P<0.05）， The level of CD8+ in the experimental group was lower than that in the control group and before treatment（P<0.05）. The total effective rate in the experimental group was 90.00%， which was higher than that of 73.33% in the control group， with significant difference（P<0.05）.Three years after operation， the scores of function， overall quality of life ， individual measurement item in the experimental group were higher than those in the control group（P<0.05）， the symptom score was lower than that in the control group（P<0.05）.There was no significant difference of incidence of postoperative adverse reactions and complications？between the two groups（P>0.05）.Three year progression-free survival rate in the experimental group was higher than that in the control group（P<0.05）， the rates of local recurrence and distant metastasis were lower than that in the control group（P<0.05）. Conclusion The intraperitoneal hyperthermic chemotherapy is safe and effective in the treatment of advanced gastric cancer.40DC3F6B-C66E-4942-BF89-9BA2D2FB7293

[Key words] Advanced gastric cancer; Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; Chemotherapy; Laparoscopic

胃癌（gastric carcinoma，GC）是臨床常見的惡性腫瘤，其居于第5位的高發(fā)病率及居于第4位的高病死率使許多胃癌患者談癌色變[1]。手術(shù)、放化療、分子靶向治療等被認(rèn)為是GC的有效治療方法，但復(fù)發(fā)率較高。腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal che- motherapy， HIPEC）可有效殺滅腹腔內(nèi)癌細(xì)胞，防止轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，且不會引起術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥和不良反應(yīng)，其治療效果得到許多學(xué)者和臨床醫(yī)生的肯定[2]。一些研究發(fā)現(xiàn)，化療會在一定程度上影響免疫細(xì)胞的數(shù)量，如CD3+、CD4+、CD8+等免疫細(xì)胞與患者的生存、預(yù)后等密切相關(guān)[3-5]。CD4+/CD8+比值下降代表患者免疫功能降低[6]。本文回顧性分析80例進(jìn)展期胃癌患者T淋巴細(xì)胞亞群的免疫分子在接受不同治療方式及治療前后的變化，為進(jìn)展期胃癌的治療提供幫助，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年9月至2020年9月間在錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院辦理入院的進(jìn)展期胃癌患者80例的臨床資料，均經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會審核及患者知情同意后納入本研究。根據(jù)治療方式的不同分為試驗(yàn)組和對照組，其中試驗(yàn)組接受腹腔鏡下D2根治術(shù)+腹腔熱灌注化療+全身靜脈化療共50例，對照組接受腹腔鏡下D2根治術(shù)+全身靜脈化療共30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后經(jīng)病理學(xué)診斷為腺癌，分期為Ⅱ～Ⅲ期;②嚴(yán)格按照《腹腔鏡胃癌手術(shù)操作指南》（2016版）[7]由同一醫(yī)師團(tuán)隊(duì)行腹腔鏡下胃癌D2根治術(shù)，淋巴結(jié)清掃數(shù)目≥15枚;③既往無手術(shù)史，肝腎功、心肺功能及免疫功能等無明顯異常;④臨床資料完整，并積極配合隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期胃癌者;②術(shù)前接受過新輔助放化療、內(nèi)分泌治療及各種免疫治療者;③術(shù)中中轉(zhuǎn)開腹、術(shù)后因各種原因二次手術(shù)、行姑息手術(shù)、聯(lián)合脾臟或胰腺等其他臟器切除者。

1.2 方法

1.2.1 試驗(yàn)組? ?腹腔鏡下胃癌D2根治術(shù)畢，術(shù)中從左右膈下、左右盆腔放置4根引流管供灌注用。將順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：30 mg /瓶，國藥準(zhǔn)字H20040812）2瓶共60 mg/m2與0.9%氯化鈉溶液3000 ml充分混合，倒入灌注機(jī)的專用袋。將設(shè)備提前啟動預(yù)熱（BR-TRG1型系統(tǒng)，廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司），設(shè)定溫度43℃、速度 400～600 ml/min、時(shí)間60 min。此期間由手術(shù)醫(yī)師及麻醉師密切監(jiān)測患者的生命體征及灌注液的顏色變化。術(shù)后在患者病情和各項(xiàng)體征平穩(wěn)的情況下分別于術(shù)后第1、3天在局部麻醉下行第2、3次灌注化療，藥物及劑量與首次相同。灌注過程中在醫(yī)護(hù)人員在場的情況下予心電監(jiān)護(hù)、吸氧等監(jiān)護(hù)措施，同時(shí)肌內(nèi)注射地佐辛5 mg（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：5 mg/瓶，國藥準(zhǔn)字YBH06-342 018）+鹽酸異丙嗪 25 mg（上海禾豐制藥有限公司，規(guī)格：25 mg/瓶，國藥準(zhǔn)字H31021490）止痛、鎮(zhèn)靜。

1.2.2 對照組? 由同一手術(shù)醫(yī)師行腹腔鏡下胃癌根治術(shù)畢僅以0.9%氯化鈉注射液3000 ml術(shù)中進(jìn)行腹腔沖洗。兩組患者均于術(shù)后第21～28天內(nèi)接受XELOX 的全身靜脈化療方案。具體方案為：奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：50 mg/瓶，國藥準(zhǔn)字H20050962）130 mg/m2，于化療第1天靜脈滴注2 h?？ㄅ嗨麨I（上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g/片，國藥準(zhǔn)字H20073023）1000 mg/m2，于化療的第1～14天早晚各一次口服。每次化療間隔21d，共重復(fù)6個(gè)療程。分別采集兩組患者手術(shù)當(dāng)天及灌注結(jié)束后靜脈化療前的空腹靜脈血，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測兩組患者治療前后的CD3+、CD4+、CD8+水平，計(jì)算CD4+/CD8+比值，檢測方法參見文獻(xiàn)[8]。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①記錄兩組患者一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病理分級（高分化腺癌、中分化腺癌、低分化腺癌）、浸潤深度（T3、T4）、腫瘤部位（胃底賁門、胃體、胃竇幽門）、脈管癌栓（有、無）、手術(shù)方式（近端胃癌根治術(shù)、遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù)、全胃切除術(shù)）、腫瘤大小（>5 cm、≤5 cm）及pTNM分期（Ⅱ期、Ⅲ期）。②免疫功能。采用CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值評定。③生活質(zhì)量評價(jià)。根據(jù)歐洲癌癥治療研究組織研制的 EORTC 生活質(zhì)量測定量表（quality of life scale of European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC QLQ-C30），評分標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[9]，具體包括功能評分、整體生活質(zhì)量評分、單項(xiàng)測量項(xiàng)目評分和癥狀評分，分?jǐn)?shù)越高提示癥狀越輕，即術(shù)后生活質(zhì)量越好。④療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)WHO實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)[10]，具體包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。⑤安全性評價(jià)。以術(shù)后并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率作為評價(jià)安全性的指標(biāo)。⑥遠(yuǎn)期預(yù)后。以患者術(shù)后3年腫瘤局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及生存率作為評價(jià)指標(biāo)。通過門診和電話方式隨訪，定期復(fù)查腫瘤標(biāo)志物、胸片、CT、電子消化道鏡、MRI，填寫生活質(zhì)量測定量表等。本研究隨訪時(shí)間終點(diǎn)為2020年9月，為期共3年。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);采用 Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，以Log-rank 檢驗(yàn)比較生存情況;P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。40DC3F6B-C66E-4942-BF89-9BA2D2FB7293

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2兩組患者治療前后免疫功能比較

治療后，試驗(yàn)組患者的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平高于對照組及本組治療前（P<0.05），CD8+水平低于對照組及治療前（P<0.05）。見表2。

2.3兩組患者臨床療效比較

試驗(yàn)組的總有效率為90.00%，明顯高于對照組的73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療后QLQ-C30 評分比較

術(shù)后3年試驗(yàn)組的功能評分、整體生活質(zhì)量評分和單項(xiàng)測量項(xiàng)目評分均高于對照組（P<0.05），癥狀評分低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生情況比較

兩組患者術(shù)后均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)及并發(fā)癥，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

2.6兩組患者術(shù)后3年腫瘤局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及無進(jìn)展生存率情況比較

試驗(yàn)組患者術(shù)后3年無進(jìn)展生存率高于對照組（P<0.05），局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于對照組（P<0.05）。見表 6、圖 1。

3 討論

以往手術(shù)被認(rèn)為是治療胃癌的最佳療法，但其術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率和較低的遠(yuǎn)期生存率使得治療效果不盡人意，雖然術(shù)后化療及部分分子靶向治療可有效改善預(yù)后，但其術(shù)后較高的不良反應(yīng)和并發(fā)癥使患者的生活質(zhì)量大幅下降。隨著近年來外科手術(shù)醫(yī)師水平的提高、醫(yī)療器械領(lǐng)域的進(jìn)步革新、放化療方案的不斷完善，患者的預(yù)后及遠(yuǎn)期生存率大幅度提升。

化療主要有全身靜脈化療和腹腔灌注化療兩種方式。 XELOX和SOX方案被日本ACTS -GC和韓國CLASSIC確定為臨床一級化療方案[11-12]，其作用機(jī)制是通過靜脈給藥發(fā)揮治療作用。單純采用靜脈化療，藥物經(jīng)靜脈到達(dá)肝臟、腎臟代謝后被排出體外，其作用時(shí)間較短、腹腔內(nèi)濃度低。

近年來HIPEC已成為許多學(xué)者的研究熱點(diǎn)，目前在伴腹膜轉(zhuǎn)移的多種惡性腫瘤的治療中取得良好的效果。其機(jī)制主要有以下幾點(diǎn)：①利用灌注液沖刷患者腹腔內(nèi)殘存的癌細(xì)胞，使其稀釋并隨著沖洗液排出體外，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率[13]。②熱效應(yīng)使膜蛋白變性，細(xì)胞內(nèi)釋放大量溶菌酶，可直接分解殺滅癌細(xì)胞[14]。③在43 ℃時(shí)膜通透性增加，利于藥物滲透[15]。滲透入血的化療藥物最終回流到門靜脈，殺滅已經(jīng)入肝的癌灶。④高溫刺激細(xì)胞合成熱休克蛋白，激活免疫系統(tǒng)，直接殺滅腫瘤細(xì)胞[16]。隨著科技的進(jìn)步，HIPEC相關(guān)設(shè)備及各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)大幅提升，HIPEC的優(yōu)越性得到越來越多臨床醫(yī)生的關(guān)注，促進(jìn)其推廣和應(yīng)用。

Gill等[17]學(xué)者對HIPEC的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)性的回顧分析，結(jié)果顯示HIPEC治療進(jìn)展期胃癌患者的中位生存時(shí)間為15個(gè)月，1年生存率為 43%（22%～68%）。盡管目前該治療方式、理念、相關(guān)技術(shù)在不斷革新，但對HIPEC的安全性仍有諸多爭議。一旦發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，會增加再次入院率，還可能影響到患者的遠(yuǎn)期生存率[12]。國際上關(guān)于HIPEC仍沒有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)許多醫(yī)療單位設(shè)備比較落后、控溫精度差、安全系數(shù)低，使得HIPEC尚未被部分臨床醫(yī)生接受。隨著科技水平的提升，近年來HIPEC在性能和安全性方面有了明顯提升。

本研究結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組無論是免疫細(xì)胞水平、近期生活質(zhì)量評分，還是3年生存率均高于對照組，而局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均低于對照組（P<0.05），說明HIPEC可有效刺激免疫系統(tǒng)，利于疾病的恢復(fù)，且不會增加各類不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生。與Satake 等[18]學(xué)者的研究結(jié)果相似。標(biāo)準(zhǔn)輔助化療聯(lián)合HIPEC可有效提高自身對腫瘤的殺傷力，增強(qiáng)免疫力。本研究隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者出院后的身體和心理狀態(tài)均較對照組患者好，這種現(xiàn)象可歸因于聯(lián)合治療能更好地消滅腹腔內(nèi)殘余的腫瘤細(xì)胞，腹腔內(nèi)殘存的癌細(xì)胞被殺滅會緩解患者的臨床癥狀，因此試驗(yàn)組的術(shù)后生活質(zhì)量較對照組更高。

綜上所述，進(jìn)展期胃癌患者接受根治術(shù)聯(lián)合HIPEC可提高其免疫功能、生存質(zhì)量和3年無進(jìn)展生存率，沒有出現(xiàn)臨床醫(yī)師所擔(dān)心的嚴(yán)重不良后果，較為安全。

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（收稿日期：2021-07-06）40DC3F6B-C66E-4942-BF89-9BA2D2FB7293