酮酰胺化合物抗病毒活性及其天然產(chǎn)物來源

蘇雨婷 李兆星 李娟 段彥 歐陽文 趙麗娟 張?jiān)评? 肖易倍 李順祥

摘要 酮酰胺化合物對(duì)冠狀病毒（CoV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）、朊病毒（Pr）等病毒均表現(xiàn)出良好的抑制活性。本研究對(duì)酮酰胺化合物抗病毒活性及其天然產(chǎn)物來源進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)不少具有清熱解毒功效的中藥中含有此類成分，為酮酰胺化合物在防治CoV等病毒性疾病方面的開發(fā)應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞 酮酰胺化合物;冠狀病毒;丙型肝炎病毒;人類免疫缺陷病毒;朊病毒;抗病毒活性;天然產(chǎn)物;中藥

Antiviral Activities of Ketoamide Compounds and the Natural Sources

SU Yuting1，LI Zhaoxing2，LI Juan1，DUAN Yan1，OUYANG Wen1，ZHAO Lijuan1，ZHANG Yunkun1，XIAO Yibei2，LI Shunxiang1

（1 Hunan Province Engineering Research Center of Bioactive Substance Discovery of Chinese Medicine，School of Pharmacy，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha 410208，China; 2 School of Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China）

Abstract Ketoamide compounds show inhibitory activity against coronavirus（CoV），hepatitis C virus（HCV），human immunodeficiency virus（HIV），prion（Pr），and other viruses.This article reviews the antiviral activity of ketoamide compounds and the natural sources of them.It was found that many Chinese medicinals for clearing heat and detoxification contain such ingredients.The result can serve as a reference for the development and application of ketoamide compounds in the prevention and treatment of diseases caused by viruses such as CoV.

Keywords Ketoamide compound; CoV; HCV; HIV; Pr; Antiviral activity; Natural product; Chinese medicinal

中圖分類號(hào)：R285文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.08.024

酮酰胺是一類具有良好活性的物質(zhì)，其基本結(jié)構(gòu)母核為α-酮酰胺和β-酮酰胺。酮酰胺化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物中，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后還可作為各類藥物的核心骨架結(jié)構(gòu)，同時(shí)也是5-羥色胺6（5-HT6）、α-二酮和β-內(nèi)酰胺等多種重要化合物的合成前體物質(zhì)[1]。酮酰胺化合物具有明顯的實(shí)用價(jià)值，α-酮酰胺可用于開發(fā)人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）蛋白酶（1）[2]，諾如病毒3CL蛋白酶（2）[3]等多種抑制劑。具有抗HIV活性的藥物齊多夫定（Zidovudine，3）[4]以及廣譜抗病毒藥物法匹拉韋（Favipiravir，4）[5]均屬于β-酮酰胺。目前常用各種途徑合成酮酰胺化合物，主要包括炔胺氧化、芳基酮及其衍生物氧化酰胺化、鹵代烴雙羰化反應(yīng)、不飽和芳香烴氧化、α-氨基酸及其衍生物空氣氧化和芳基酮酸無催化一鍋法等方法[6]。近期研究發(fā)現(xiàn)具有酮酰胺結(jié)構(gòu)的化合物對(duì)最近爆發(fā)的嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2型（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2）有良好的抑制作用[7-8]。鑒于酮酰胺類化合物的抗病毒活性，本研究系統(tǒng)綜述了酮酰胺類化合物在抗病毒方面的作用和機(jī)制研究及其天然產(chǎn)物來源，為研發(fā)酮酰胺類抗病毒抑制劑提供理論基礎(chǔ)，也為中醫(yī)藥治療病毒性疾病的有效性提供科學(xué)依據(jù)。

1 酮酰胺化合物的藥理學(xué)作用

1.1 抗CoV CoV在自然界中廣泛存在，是一類對(duì)人及家畜均具有潛在威脅的病原體，共分為α、β、γ和δ 4個(gè)屬，其中SARS-CoV、中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus，MERS-CoV）以及SARS-CoV-2均屬于β屬冠狀病毒。截止至2021年1月27日8時(shí)35分，由SARS-CoV-2引發(fā)的COVID-19全球累計(jì)確診100 702 433例，死亡2 156 499例，已構(gòu)成全球大流行。Zhang等[7]設(shè)計(jì)合成的酮酰胺類化合物對(duì)冠狀病毒有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)分離的蛋白酶、病毒復(fù)制子和病毒感染的Huh7細(xì)胞均表現(xiàn)出良好的抑制作用，其中經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾得到的酮酰胺化合物11r（5）對(duì)SARS-CoV Mpro的IC50為0.7 μmol/L，對(duì)HCoV-NL63 Mpro、腸道病毒71型（Enterovirus 71，EV-A71）3Cpro和柯薩奇病毒B3型（CVB3）3Cpro的IC50分別為12.3 μmol/L、1.7 μmol/L和0.9 μmol/L。由于SARS-CoV的主要蛋白酶與SARS-CoV-2之間有高度相似性，因此作者預(yù)測(cè)11r對(duì)SARS-CoV-2可能也表現(xiàn)出同樣良好的抗病毒活性。在此基礎(chǔ)上，德國(guó)呂貝克大學(xué)生物化學(xué)研究所Rolf Hilgenfeld團(tuán)隊(duì)為了減少11r與血漿蛋白的結(jié)合阻力增加其在血漿中的溶解度并延長(zhǎng)11r在血漿中的半衰期，將11r經(jīng)過修飾得到酮酰胺化合物13a（6），用已解析的SARS-CoV-2主要蛋白酶晶體結(jié)構(gòu)與13a對(duì)接發(fā)現(xiàn)，與11r比較13a在小鼠中的血漿半衰期增加了約3倍，體外動(dòng)力學(xué)血漿溶解度提高約19倍，同時(shí)熱動(dòng)力學(xué)溶解度提高了約13倍，進(jìn)而對(duì)小鼠皮下途徑的藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)該酮酰胺抑制劑有明顯的肺向性和適用于通過吸入途徑給藥的適應(yīng)性[8]。Islam等[9]繼續(xù)將11r等40種具有抗病毒活性的植物化學(xué)物質(zhì)與SARS-CoV-2 3CL水解酶結(jié)合，根據(jù)它們的親和力選擇了5個(gè)最佳候選化合物，其中11r與3CL水解酶的親和力為-7.8 kcal/mol（1 cal=4.184 J），分子動(dòng)力學(xué)結(jié)構(gòu)也顯示11r均方根偏差低于其他化合物與3CL水解酶的配合物，表明其穩(wěn)定性良好。18C49ABA-9782-4F88-822B-A2BF43177231

1.2 抗丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus， HCV） ??HCV流行范圍廣泛，各個(gè)年齡階段、不同性別、人種均易感染HCV。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前全球HCV感染者約1.85億，其全球感染率高達(dá)2.8%，且每年約35萬人因感染HCV而致死[10-12]。HCV入侵人體后一般會(huì)選擇性感染肝臟細(xì)胞，在肝臟中通過翻譯復(fù)制等過程進(jìn)行繁殖。特拉匹韋（Telaprevir，7）[13]和波普瑞韋（Boceprevir，8）[13]于2011年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市標(biāo)志著丙型肝炎直接抗病毒藥物的問世，結(jié)束了干擾素時(shí)代，這2種藥物均為口服HCV非結(jié)構(gòu)蛋白NS3/4A蛋白酶的第一代線性酮酰胺類抑制劑[14]，其中Telaprevir主要通過抑制NS3/4A絲氨酸蛋白酶發(fā)揮抑制作用[15]。Lin等[16]研究發(fā)現(xiàn)Telaprevir在體內(nèi)以時(shí)間和劑量依賴的方式降低HCV復(fù)制子細(xì)胞中的RNA和蛋白水平;在HCV藥敏試驗(yàn)中，IC50隨培養(yǎng)時(shí)間的增加而降低。另外，Boceprevir中的酮酰胺單元結(jié)構(gòu)能與HCV絲氨酸蛋白酶結(jié)合，在宿主細(xì)胞中HCV的復(fù)制會(huì)相應(yīng)受到抑制，進(jìn)而來控制病情。龔含情[17]為研究一系列類似Boceprevir的酮酰胺類化合物與受體蛋白絲氨酸酶活性之間的關(guān)系，選取了39種類似Boceprevir的酮酰胺類化合物建模，研究發(fā)現(xiàn)比較分子力場(chǎng)分析法（Comparative Molecular Field Analysis，CoMFA）和比較分子相似性指數(shù)分析法（Comparative Molecular Similarity Indices Analysis，CoMSIA）模型都具有較高的活性。隨后研究發(fā)現(xiàn)那拉匹韋（9）[18]具有更加良好的藥效動(dòng)力學(xué)效應(yīng)（比Boceprevir高約10倍）藥代動(dòng)力學(xué)特征和物理化學(xué)特征。為了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)以NS3/4A蛋白酶為靶標(biāo)的酮酰胺抑制劑與HCV之間的相互作用以及活性趨勢(shì)，Wadood等[19]對(duì)16個(gè)酮酰胺抑制劑進(jìn)行分子對(duì)接研究，對(duì)接分析檢測(cè)出重要配體與目標(biāo)蛋白結(jié)合位點(diǎn)的相互作用，并在對(duì)接評(píng)分與生物活性之間產(chǎn)生良好的相關(guān)系數(shù)（r2=0.690），這些分子對(duì)接結(jié)果將有助于酮酰胺類化合物作為HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑的進(jìn)一步優(yōu)化。

1.3 抗HIV HIV導(dǎo)致人類獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS），這是世界上最嚴(yán)重的健康威脅之一。目前國(guó)際上共有6大類30多種藥物用于治療HIV，分別為核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、膜融合抑制劑以及5型C-C趨化因子受體（C-C Chemokine Receptor Type 5，CCR5）抑制劑[20]。在HIV-1蛋白酶抑制劑設(shè)計(jì)中，α-酮酰胺化合物可作為良好的過渡態(tài)模擬物。Sheha等[21]將含有羥甲基羰基的二肽或三肽化合物通過氧化羥甲基得到對(duì)HIV蛋白酶有明顯抑制作用的新型α-酮酰胺核心結(jié)構(gòu)，磁共振成像結(jié)果顯示出氧化得到的α-酮酰胺活性比相應(yīng)含羥甲基羰基的抑制劑活性有所提高，主要是由于α-酮酰胺的酮羰基在蛋白酶活性位點(diǎn)的水平上水合形成。在研究HIV-1整合酶時(shí)，Muraglia等[22]發(fā)現(xiàn)酮酰胺結(jié)構(gòu)單元的引入對(duì)酶的活性以及藥理學(xué)作用有著積極意義，進(jìn)一步通過體內(nèi)體外研究發(fā)現(xiàn)帶有酮酰胺基團(tuán)的化合物是一種非常有效的選擇性HIV整合酶抑制劑，在臨床前物種（大鼠，狗，恒河猴）中具有口服生物利用度，并具有良好的藥理學(xué)特性，其中酮酰胺（S）-28c（10）抑制HIV活性的效果最佳，IC50為12 nmol/L。Qi等[23]合成得到的環(huán)丙烯肽A（11）和環(huán)丙烯肽B（12）均屬于酮酰胺類化合物，對(duì)抑制HIV感染的IC50分別為15 nmol/L和18 nmol/L，對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞（HCT-116）也表現(xiàn)出顯著的抑制活性，IC50值為110 nmol/L。BMS-378806（13）為4-甲氧基-7-氮雜吲哚衍生物，Lin等[24]發(fā)現(xiàn)在體外對(duì)X4型、R5型、X4/R5型HIV-1病毒毒株、HIV-1實(shí)驗(yàn)室病毒毒株以及B亞型HIV-1臨床病毒毒株均表現(xiàn)出納摩爾級(jí)抑制作用，其有效中濃度（Median Effective Concentration，EC50）均為40 nmol/L。

1.4 抗pr 朊病毒?。≒rion Diseases，pr）也稱傳染性海綿狀腦?。═ransmissible Spongiform Encephalopathy，TSE），是由朊病毒引起的可感染人和動(dòng)物的致死性神經(jīng)退行性疾病。TSE與正常細(xì)胞病毒蛋白（PrPC）向不溶性聚集構(gòu)象異構(gòu)體PrPSC的轉(zhuǎn)化有關(guān)。這些聚集體被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致TSE中神經(jīng)元細(xì)胞死亡，形成液泡并導(dǎo)致腦組織的特征性海綿狀變性[25-26]。有研究設(shè)計(jì)合成了一系列吲哚-3-乙醛酰胺類化合物，并測(cè)試這類化合物抑制PrPS形成的能力，結(jié)果表明在C-6處進(jìn)行取代可有效提高抗pr病毒活性），研究發(fā)現(xiàn)化合物14-16的EC50分別為0.006 μmol/L、0.009 μmol/L和0.001 μmol/L，在亞微摩爾級(jí)顯示出對(duì)朊病毒的選擇性抑制活性[27-28]。Thompson等[29]研發(fā)了另一系列抗朊病毒劑，首先擴(kuò)大一組對(duì)位取代的吲哚-3-乙氧基乙酰胺，然后修飾乙醛酰胺部分。這項(xiàng)研究證實(shí)，吲哚-3-乙二醛酰胺衍生物的最佳R1基團(tuán)是具有至少2個(gè)雜原子的5元芳族環(huán)。進(jìn)一步研究16的構(gòu)效關(guān)系發(fā)現(xiàn)，16單獨(dú)用藥對(duì)傳代多次后的朊病毒感染細(xì)胞也表現(xiàn)出良好的治愈效果。Thompson等[30]將吲哚環(huán)取代的吲哚-3-乙二醛酰胺（R3=6-Me，6-CN或6-NO2）作為抗朊病毒劑，分析發(fā)現(xiàn)其具有增強(qiáng)微粒穩(wěn)定性，提高細(xì)胞活力和毒性小等優(yōu)點(diǎn)。

1.5 其他 登革病毒（Dengue Virus，DenV）屬黃病毒科，是一種單鏈RNA病毒。為了生成具有增加藥物相似性的化合物，Steuer等[31]用酮酰胺結(jié)構(gòu)單元取代醛基，在酶法測(cè)定中酮酰胺類化合物表現(xiàn)出對(duì)DenV蛋白酶的中等親和力，化合物35（17）在細(xì)胞培養(yǎng)法中以劑量依賴性方式抑制DenV復(fù)制，在非細(xì)胞毒性濃度下病毒滴度降低了1 000倍以上。另外，酮酰胺類化合物還可作為腸病毒D68（Enterovirus D68，EV-D68）、人鼻病毒（Human Rhinovirus，HRV）等一系列病毒的有效抑制劑。Zhang等[7]設(shè)計(jì)合成的酮酰胺類化合物不僅對(duì)冠狀病毒起作用，這類酮酰胺化合物對(duì)EV-D68也有著相同的抑制活性。Kim等[32]證明了α-酮酰胺化合物對(duì)EV-D68和HRV的EC50值均在低納摩爾范圍內(nèi)，并且這類α-酮酰胺化合物均具有良好的體外安全性指標(biāo)，其中化合物10（18）對(duì)EV-D68和HRV具有最強(qiáng)的抗病毒活性，對(duì)其在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和口服生物利用度進(jìn)行評(píng)價(jià)均表現(xiàn)出良好的結(jié)果，因此作者認(rèn)為該化合物可作為一種可行的潛在候選藥物用于進(jìn)一步開發(fā)EV-D68或HRV感染的單一藥物或與其他抑制劑聯(lián)合治療。18C49ABA-9782-4F88-822B-A2BF43177231

2 酮酰胺化合物的天然產(chǎn)物來源

藥用植物中的部分化合物已成功用于治療多種病毒性疾病，Tahir等[33]利用藥用植物數(shù)據(jù)庫從32 297種潛在的抗病毒植物化學(xué)成分中篩選出可能SARS-CoV-2 3CLpro為靶標(biāo)進(jìn)而發(fā)揮抗病毒活性的9種化學(xué)成分。由此可見，從天然產(chǎn)物中挖掘具有抗病毒活性的化合物已經(jīng)成為開發(fā)抗病毒藥物的重要途徑。

部分具有抗病毒作用的清熱解毒類中藥中存在酮酰胺類化合物。板藍(lán)根是清熱解毒、涼血利咽的代表性中藥，臨床上常用于防治呼吸道病毒性疾病，Liao等[34]發(fā)現(xiàn)板藍(lán)根中存在喹咪唑類生物堿2，4-喹唑啉二酮（19），具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗癌、消炎、降血糖、降血壓等藥理作用[35]。喻瑛瑛等[36]和Zhang等[37]從清熱解毒、消腫止痛的北豆根中分離出6，7-dimethoxy-N-Methyl-3，4-dioxo-1（2H）-IsoquinOlin-One（20），屬異喹啉類生物堿。板藍(lán)根所含核苷類成分是抗病毒的有效成分之一，其中尿苷（21）中存在酮酰胺單元結(jié)構(gòu)，且能干擾病毒核酸的合成，是中藥抗病毒的活性成分[38-39]，另外曹新偉[40]從具有潤(rùn)肺化痰、散結(jié)消癰功效的川貝母鱗莖中分離得到的一系列核苷類成分尿嘧啶（22）、胸嘧啶（23）、尿苷（21）、胸苷（24）均屬于酮酰胺類化合物，銀杏、地黃和馬齒莧中也含有尿嘧啶[41-43]。呂錦錦等[44]采用多種色譜技術(shù)從具有滋陰補(bǔ)血之功的熟地黃中分離出baimantuoluoamide B（25），屬于酰胺類生物堿，Yang等[45]發(fā)現(xiàn)洋金花中也含有該化合物。李鳳琴等[46]從行氣止痛、活血散瘀的延胡索根莖以及Blanco等[47]從宣肺利咽、祛痰止咳的桔梗中均分離得到pontevedrine（26）。Ma等[48]從魚腥草中分離得到22種生物堿并對(duì)其進(jìn)行活性分析，其中3-methoxy-6H-benzod ioxolo-benzoquinoline-4，5-dione（27）、3-methoxy-6-methyl-6H-benzodioxoloben-zoquinoline-4，5-dione（28）、ouregidione（29）、cephalinone A（30）、cephalinone B（31）均屬于吲哚類生物堿，同時(shí)也屬于酮酰胺類化合物。另外Wu等[49]研究人員從蘭科黃蘭屬黃蘭中發(fā)現(xiàn)了3種酮酰胺類化合物，2，4-喹唑啉二酮（19）、吲哚醌（32）、cephalinone B（31），2，4-喹唑啉二酮和吲哚醌屬于吲哚類生物堿，且這2種化合物也存在于鶴頂蘭屬紫花鶴頂蘭中[50-51]，其中吲哚醌具有抗腫瘤活性[52]。Pan等[53]從石松中分離出的Obscurumine C（33）和劉麗等[54]從有散熱止痛、降逆止嘔之功的吳茱萸中分離得到的吳茱萸酰胺乙（34）均屬于吲哚類生物堿。茶是世界三大飲料之一，各研究者從普洱熟茶及其基原植物中共分離得到170個(gè)化合物，其中分離出的咖啡因（35）、茶堿（36）、可可堿（37）、7-甲基黃嘌呤（38）、8-氧化咖啡因（39）、苦茶堿（40）均屬于酮酰胺類化合物[55]，且這些化合物都具有良好的活性[56-58]。

另外，從菌類和海綿等天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的部分酮酰胺化合物已證明有較良好的藥理活性。從鏈霉菌（Streptomyces Tsukubaensis）中分離得到FK506（41）具有23-元大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)[59]，已被開發(fā)為免疫抑制劑類藥物。從吸水鏈霉菌（Streptomyces Hyspicus）中分離的雷帕霉素（42）[60]是T細(xì)胞增殖的阻斷劑。從薰衣草鏈霉菌（SANK 60477）的菌絲體中提取分離的補(bǔ)償肽（Chloropeptin Ⅱ）（43）[61]及鏈霉菌（WK-34194）中含有的其異構(gòu)體（Chloropeptin I）（44）[62]，可有效阻止HIV復(fù)制。Eurystatin A（45）和Eurystatin B（46）均來源于綠膿鏈霉菌（R353-21），五肽抑制素（H-Val Val-Pos-D-Leu-Val-OH）（47）由綠色產(chǎn)色鏈霉菌中分離得到[63]，以上3種化合物對(duì)脯氨酰內(nèi)肽酶均表現(xiàn)出顯著的抑制作用，環(huán)胞酰胺（Ct）（48）對(duì)凝血酶和胰蛋白酶等絲氨酸蛋白酶均表現(xiàn)出有效抑制活性，該物質(zhì)是由日本海洋海綿屬（Theonella Swinhoei）分離得到一類大環(huán)五肽[64]。Gong等[65]從海綿Pericharax Heteroraphis中得到Pyronaamidine（49），并發(fā)現(xiàn)其對(duì)K562細(xì)胞系顯示出細(xì)胞毒性，半抑制濃度（Inhibitory Concentration 50，IC50）值為9.4 mmol/L。從埃及紅海海綿Leucetta Cf Chagosensis中分離得到的咪唑類生物堿Naamidines A（50）、Naamidines B（51）和Naamidines G（52）對(duì)新型隱球菌具有較強(qiáng)的抑制作用，最低抑制濃度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）值均在6.25～12.5 mg/mL[66]。

3 討論

目前，人類致病性病毒達(dá)1 200多種，病毒致病具有傳播速度快，影響范圍廣，死亡率高、對(duì)世界經(jīng)濟(jì)造成重大損失等危害，因而成為防控疾病的重點(diǎn)[67-68]。早期出現(xiàn)的病毒性疾病有乙型腦炎、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎等，這一系列病毒性疾病還未完全消除，新的病毒性疾病又不斷被發(fā)現(xiàn)，如2019年爆發(fā)的SARS-CoV-2具有非常強(qiáng)的傳染性，影響到210個(gè)國(guó)家和地區(qū)，給人類帶來了前所未有的災(zāi)難。因此，如何應(yīng)對(duì)新發(fā)、突發(fā)病毒性疾病的流行及未來可能爆發(fā)的大流行疫情，成為人類所面臨的重大挑戰(zhàn)。

酮酰胺化合物具有2個(gè)潛在的親核反應(yīng)位點(diǎn)，分別位于2個(gè)親電中心旁邊。由于酮酰胺的特殊結(jié)構(gòu)，其常作為親電子彈頭與其他骨架結(jié)合后形成特定的抑制劑。酮酰胺作為病毒抑制劑與其他二羰基衍生物比較，酮酰胺化合物具有更良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性。如α-酮酰胺與α-酮酸比較，酮酰胺化合物顯示出更高的膜滲透性，對(duì)血漿酯酶的穩(wěn)定性更高[69-70]。Stein等[71]將α-酮酰胺等親電子彈頭與Z-Leu-Leu-Leu骨架偶聯(lián)，對(duì)所構(gòu)成的蛋白酶抑制劑對(duì)蛋白酶體Ch TL測(cè)定抑制作用，結(jié)果表明α-酮酰胺為最有效的可逆抑制劑，并強(qiáng)調(diào)以其彈頭作為最有效的可逆抑制劑的多肽，可能用于治療實(shí)體瘤以及自身免疫性疾病。18C49ABA-9782-4F88-822B-A2BF43177231

中藥和天然產(chǎn)物所含化學(xué)成分復(fù)雜、數(shù)量龐大、作用機(jī)制復(fù)雜，是獲取抗病毒活性成分和先導(dǎo)化合物的重要來源。相較于西藥，中藥以及天然產(chǎn)物多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)使其在疾病的治療中富有極大優(yōu)勢(shì)。中藥和天然產(chǎn)物在最近爆發(fā)的COVID-19中發(fā)揮著重要作用，研究表明連花清瘟方對(duì)SARS-COV-2的復(fù)制表現(xiàn)出顯著的抑制效果，并在體外發(fā)揮抗炎作用[72]。王林等[73]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)從連花清瘟中篩選出378個(gè)活性成分，282個(gè)潛在靶點(diǎn)，其中與COVID-19共同靶點(diǎn)55個(gè)，且連花清瘟方中所含中藥板藍(lán)根、魚腥草均存在酮酰胺化合物。因此可以從天然產(chǎn)物入手，特別是利用中醫(yī)藥的臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)清熱解毒、消腫止痛、宣肺利咽、化痰止咳等中藥進(jìn)行深入的化學(xué)與生理學(xué)活性研究，以發(fā)現(xiàn)臨床上有用的原型藥物，或利用高通量、高內(nèi)涵等篩選技術(shù)初步從天然產(chǎn)物中挖掘出能與病毒特定蛋白和酶有良好結(jié)合性的酮酰胺化合物，再進(jìn)一步從分子、細(xì)胞、動(dòng)物活性探討其具體作用機(jī)制，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾和改造后，尋找特異性高、毒性小、便于大生產(chǎn)的候選化合物，為快速研發(fā)出SARS-CoV-2抑制劑及其他病毒抑制劑提供關(guān)鍵的科學(xué)突破。

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（2021-07-09收稿 本文編輯：魏慶雙）

基金項(xiàng)目：湖南省科學(xué)技術(shù)廳社會(huì)發(fā)展領(lǐng)域重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目（2020SK3035）——2020年度創(chuàng)新型省份建設(shè)專項(xiàng)抗擊新冠肺炎疫情專題項(xiàng)目;湖南中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)一流學(xué)科項(xiàng)目（校行科字[2018]3號(hào)）;長(zhǎng)沙市科技計(jì)劃項(xiàng)目（kh1902260）——蟾酥抗人乳頭狀瘤病毒的活性物質(zhì)篩選及其醫(yī)用產(chǎn)品的開發(fā)作者簡(jiǎn)介：蘇雨婷（1998.04—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中藥活性物質(zhì)研究，E-mail：1026884926@qq.com

通信作者：李順祥（1964.01—），男，博士研究生，教授，研究員，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與機(jī)制研究，E-mail：lishunxiang@hotmail.com;肖易倍（1984.06—），男，博士研究生，教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：分子藥理學(xué)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，E-mail：xiao5273349@gmail.com18C49ABA-9782-4F88-822B-A2BF43177231