熱毒寧注射液不良反應(yīng)的Meta分析

王永靜 趙曉娟 吳瑕 孫倩 劉秀菊

摘要 目的：采用Meta分析的方法對(duì)熱毒寧注射液不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，評(píng)價(jià)其臨床安全性。方法：檢索國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CCD），以及PubMed、Cochrane Library、Web of Science，檢索公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)熱毒寧注射液的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，時(shí)間從建庫(kù)至2020年4月。由2名研究人員分別獨(dú)立檢索并根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取信息、進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。同時(shí)對(duì)不同對(duì)照藥品、不同用藥天數(shù)、不同年齡人群的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行分析。結(jié)果：最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共36篇（37項(xiàng)對(duì)照研究），總樣本量3 917例。Meta分析顯示，熱毒寧注射液不良反應(yīng)發(fā)生率（3.50%）低于對(duì)照組（11.84%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.31，95%CI為0.24～0.40， Z =9.07， P <0.000 01）。亞組分析顯示，在利巴韋林亞組（ P <0.000 01）、用藥天數(shù)≤5 d亞組（ P <0.000 1）和>5 d亞組（ P =0.000 5）以及兒童亞組（ P <0.000 01）中，熱毒寧注射液不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組。與利巴韋林（ P <0.000 01）、炎琥寧（ P =0.01）、痰熱清（ P =0.02）、雙黃連（ P =0.001）、頭孢曲松（ P =0.01）比較，熱毒寧注射液有效率均顯著高于對(duì)照組。結(jié)論：熱毒寧注射液與利巴韋林比較，不良反應(yīng)發(fā)生率低，療效好;與炎琥寧、痰熱清比較，有較好的臨床療效，但安全性方面沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)。

關(guān)鍵詞 熱毒寧注射液;中藥注射劑;清熱解毒;中成藥;不良反應(yīng);臨床安全性;Meta分析;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

Meta-analysis of Adverse Reaction of Reduning Injection

WANG Yongjing，ZHAO Xiaojuan，WU Xia，SUN Qian，LIU Xiuju

（The Second Hosipital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China）

AbstractObjective： To evaluate the adverse reactions of Reduning Injection in clinical application and to analyze its clinical safety. Methods： The commonly used Chinese databases for computer retrieval were：China China National Knowledge Infrastructure（CNKI），China Science Periodical Database（CSPD），Chinese Citation Database（CCD），and common English databases：PubMed，Cochrane Library，Web of Science.We searched for publicly published hot topics：the clinical randomized controlled trial of Reduning Injection，from the establishment of the database to April 2020.A total of 2 researchers independently searched and screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria，extracted information，and evaluated the quality.RevMan 5.3 software was used for statistical analysis.Meanwhile，the incidence of adverse reactions of different control drugs，different medication days，and different age groups was analyzed in subgroups. Results： In the end，a total of 36 papers（37 studies） met the inclusion criteria，with a total sample size of 3 917 cases.Meta-analysis showed that the incidence of adverse reactions of Reduning Injection（3.50%） was lower than that of the control group（11.84%）.The difference was statistically significant（RR=0.31，95%CI 0.24 to 0.40， Z =9.07， P <0.000 01）.Subgroup analysis showed that in the ribavirin subgroup（ P <0.000 01），the duration of treatment≤5 d subgroup（ P <0.000 1） and >5 d subgroup（ P =0.000 5），and the child subgroup（ P <0.000 01），the incidence of adverse reactions of Reduning Injection was significantly lower than that of the control group.The effectiveness analysis showed that，compared with ribavirin（ P <0.000 01），Yanhuning（ P =0.01），Tanreqing（ P =0.02），Shuanghuanglian（ P =0.001），ceftriaxone（ P =0.01），the effective rate of Reduning Injection was significantly higher than that of the control group. Conclusion： Compared with ribavirin，Reduning Injection has a lower incidence of clinical adverse reactions and better efficacy; compared with Yanhuning and Tanreqing，it has better clinical efficacy but no significant advantage in safety.

Keywords Reduning Injection; Chinese medicinal injections; Clearing heat and remove toxicity; Chinese patent medicine; Adverse reaction; Clinical safety; Meta-analysis; Randomized controlled trial

中圖分類號(hào)：R289.5;R242 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ?doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2022.09.018

熱毒寧注射液是國(guó)家二類中藥新藥，主要成分有青蒿、金銀花、梔子，作為抗菌、抗病毒中成藥具有清熱、解毒、疏風(fēng)等作用[1]。臨床主要適應(yīng)證為急性支氣管炎、上呼吸道感染及外感風(fēng)寒所致的感冒。熱毒寧注射液屬于中藥注射劑，近年來(lái)在臨床中應(yīng)用廣泛，與之相關(guān)的不良反應(yīng)也越來(lái)越受到重視。熱毒寧注射液中含有一些可能成為過(guò)敏原的化學(xué)物質(zhì)，如綠原酸、青蒿素和黃酮類等。有研究表明，這些物質(zhì)經(jīng)代謝后的產(chǎn)物也可能引發(fā)機(jī)體過(guò)敏或其他不良反應(yīng)[2]。目前，熱毒寧注射液不良反應(yīng)的報(bào)道多為綜述或個(gè)案報(bào)道，臨床研究也多為小樣本試驗(yàn)，難以反映其不良反應(yīng)發(fā)生的真實(shí)情況。本研究將熱毒寧注射液相關(guān)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行整理，采用Meta分析進(jìn)行歸納匯總，通過(guò)亞組分析進(jìn)一步探討可能影響熱毒寧注射液不良反應(yīng)出現(xiàn)的因素，為臨床安全合理用藥提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索設(shè)置關(guān)鍵詞或主題詞為“熱毒寧”，檢索3個(gè)主要中文數(shù)據(jù)庫(kù)：國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese Citation Database，CCD），設(shè)置關(guān)鍵詞為“reduning”檢索3個(gè)主要英文數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed、Cochrane Library和Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)間范圍從建庫(kù)至2020年4月，篩選有關(guān)熱毒寧注射液安全性的臨床研究。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1研究類型中、英文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2.2研究對(duì)象臨床診斷為上呼吸道感染或急性支氣管炎患者，不限性別、年齡。

1.2.3干預(yù)措施觀察組單用熱毒寧注射液靜脈滴注治療，對(duì)照組為其他有效的針對(duì)性治療或常規(guī)治療。

1.2.4結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn)中報(bào)告了各組不良反應(yīng)發(fā)生率，或可用于計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率的數(shù)據(jù)，信息完整。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)1）重復(fù)發(fā)表的研究;2）不良反應(yīng)受其他藥物干擾而無(wú)法明確歸屬的;3）試驗(yàn)結(jié)果未明確說(shuō)明，僅簡(jiǎn)單描述為“無(wú)明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)”“無(wú)明顯不良反應(yīng)”等，或2組不良反應(yīng)發(fā)生率均為0的研究。

1.4診斷標(biāo)準(zhǔn)上呼吸道感染和急性支氣管炎符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》中的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.5資料提取根據(jù)制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)由2名研究者獨(dú)立檢索相關(guān)文獻(xiàn)，制定統(tǒng)一信息提取表，分別對(duì)研究資料進(jìn)行信息提取，內(nèi)容包括：第一作者姓名、發(fā)表年份、期刊及文獻(xiàn)名稱;患者性別、年齡、主要適應(yīng)證、干預(yù)措施、藥品用法用量及療程、2組受試者例數(shù)、2組不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)及癥狀等。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用RevMan 5.3軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)量用風(fēng)險(xiǎn)比（Risk Ratio，RR）及95%CI表示。一致性檢驗(yàn)通過(guò) Q 檢驗(yàn)法進(jìn)行（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.10），結(jié)合 I 2統(tǒng)計(jì)量定量判斷異致性的大小。當(dāng)時(shí) P ≥0.10， I 2≤50%時(shí)，組內(nèi)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;當(dāng) P <0.10， I 2>50%時(shí)，認(rèn)為組內(nèi)各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行亞組分析，探討異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性采用敏感性分析。發(fā)表偏倚采用漏斗圖檢驗(yàn)。采用 Z 檢驗(yàn)比較熱毒寧注射液組和對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。最終Meta分析結(jié)果用森林圖形式列出。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索到中英文文獻(xiàn)7 189篇，去除重復(fù)之后根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，最終納入36篇文獻(xiàn)（37項(xiàng)對(duì)照研究）進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2納入研究表提取納入研究的基本信息，包括作者姓名、發(fā)表年份、疾病類型、藥品用法用量及療程、2組受試者例數(shù)、各組發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)、不良反應(yīng)的癥狀。最終納入統(tǒng)計(jì)的患者共3 917例，包括熱毒寧注射液組1 974例，對(duì)照組1 943例。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，用統(tǒng)一的質(zhì)量評(píng)價(jià)表對(duì)納入的研究進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。1）隨機(jī)化方法：評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)的文獻(xiàn)有12篇，其中采用隨機(jī)數(shù)字表法的6篇，采用抽簽法的3篇，采用雙色球法的1篇，采用電腦軟件隨機(jī)抽簽法的2篇;1篇按患兒入院先后順序的方法評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)，其余只寫隨機(jī)，未描述具體隨機(jī)的方法評(píng)價(jià)為不清楚。2）分配隱藏：評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)的文獻(xiàn)有6篇，其中采用抽簽法的3篇，采用雙色球法的1篇，采用電腦軟件隨機(jī)抽簽法的2篇;評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)的文獻(xiàn)有7篇，其中使用攤開(kāi)的隨機(jī)分配表的6篇，按入院先后順序分配的1篇;其余因分配隱藏的方法未描述評(píng)價(jià)為不清楚。3）實(shí)施盲法：1篇采用單盲評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，其余未提及評(píng)價(jià)為不清楚。4）結(jié)果盲法：36篇均未實(shí)施盲法，評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)。5）結(jié)果數(shù)據(jù)完整性：均評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，所有納入的文獻(xiàn)均完整報(bào)道了研究結(jié)果。6）選擇性報(bào)告：均評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，所有納入的文獻(xiàn)均為非選擇性的結(jié)果報(bào)告。7）其他偏倚：均評(píng)價(jià)為不清楚，所有納入的文獻(xiàn)均未明確標(biāo)注基金資助來(lái)源。具體細(xì)節(jié)可見(jiàn)Meta分析所得偏倚評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)表。見(jiàn)圖2。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1不良反應(yīng)發(fā)生率各項(xiàng)研究之間不存在異質(zhì)性（ P =0.76， I 2=0%），固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，不良反應(yīng)發(fā)生率熱毒寧注射液組（3.50%）低于對(duì)照組（11.84%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.31，95%CI為0.24～0.40， P <0.05）。敏感性分析：手工排除4項(xiàng)質(zhì)量較低的研究后[20，26，32，38]，比較之前結(jié)果未發(fā)生顯著變化，結(jié)果穩(wěn)定性良好，結(jié)論可信。見(jiàn)圖3。

2.3.2不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.3.2.1不同對(duì)照藥品比較根據(jù)對(duì)照藥品不同分為利巴韋林（29項(xiàng)）、痰熱清（2項(xiàng)）、炎琥寧（3項(xiàng)），剩余3項(xiàng)分別為3種不同的對(duì)照藥品，未進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，3個(gè)藥物均不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，3個(gè)藥物中熱毒寧注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，其中利巴韋林結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01）。見(jiàn)表2。

2.3.2.2不同用藥天數(shù)比較按照用藥天數(shù)進(jìn)行比較，其中28項(xiàng)研究用藥天數(shù)≤5 d，5項(xiàng)研究>5 d，其余4項(xiàng)研究未說(shuō)明具體療程，未作分析。不同用藥天數(shù)均不存在異質(zhì)性， 采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2個(gè)亞組中熱毒寧不良反應(yīng)的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組（均 P <0.05）。見(jiàn)表3。

2.3.2.3不同年齡人群比較按受試者年齡進(jìn)行分組：兒童（<18歲）27項(xiàng)，成人（≥18歲）2項(xiàng)，其余8項(xiàng)研究的患者既有兒童又有成人未進(jìn)行分析。其中成人各研究間存在異質(zhì)性（ I 2>50%），故均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。不同年齡人群中兒童熱毒寧注射液不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01）。見(jiàn)表4。

2.3.3藥物療效的分析比較根據(jù)對(duì)照藥品的不同，統(tǒng)計(jì)各組的總例數(shù)、有效例數(shù)，比較觀察組與不同對(duì)照措施的有效率，其中有2項(xiàng)研究未報(bào)道總有效率而被排除[4，14]。通過(guò)Meta分析 Z 檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示與不同的對(duì)照藥品比較，熱毒寧注射液組有效率均高于對(duì)照組，除與阿糖腺苷比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義之外（ P >0.05），與其他對(duì)照藥品比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。見(jiàn)表5。

2.4發(fā)表偏倚圖形以RR值0.31為中心，大部分大樣本集中在右上側(cè)，整體分布呈不完全性對(duì)稱，提示存在一定程度的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖4。

3討論

3.1熱毒寧注射液安全性和有效性

本研究納入了36篇文獻(xiàn)（37項(xiàng)臨床對(duì)照研究），采用Meta分析的方法，對(duì)熱毒寧注射液不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了綜合定量分析。熱毒寧注射液組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著 低于對(duì)照組，且大部分不良反應(yīng)均在停藥后即可好轉(zhuǎn)，不需要特殊處理，表明熱毒寧注射液總體安全性較好。亞組分析結(jié)果表明熱毒寧與不同對(duì)照藥比較均有較好的安全性，且在較長(zhǎng)的療程中相比于對(duì)照組依然有較好的安全性。這可能是由于熱毒寧注射液的不良反應(yīng)主要為速發(fā)型不良反應(yīng)，多發(fā)生在首次用藥60 min之內(nèi)，而遲發(fā)型的不良反應(yīng)較少[40-42]。相比于熱毒寧，利巴韋林可以在紅細(xì)胞內(nèi)蓄積數(shù)周，長(zhǎng)期應(yīng)用可能導(dǎo)致溶血性貧血等較為嚴(yán)重的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)[43]。故預(yù)期療程較長(zhǎng)的患者選擇熱毒寧注射液相比于利巴韋林更安全;不同年齡人群中，兒童熱毒寧注射液不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，表明熱毒寧注射液相比于對(duì)照組應(yīng)用于兒童患者有較好的安全性。熱毒寧注射液在呼吸內(nèi)科及兒科應(yīng)用廣泛[44]，本研究納入的37項(xiàng)臨床研究中有27項(xiàng)的研究對(duì)象為兒童，為熱毒寧在兒科的安全應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

本研究除統(tǒng)計(jì)了不良反應(yīng)發(fā)生率之外還考察了熱毒寧注射液與不同對(duì)照藥品有效率的差異，使研究結(jié)果更為全面。其中與炎琥寧有效率的比較結(jié)果與高鐘麗等[45]的研究結(jié)果一致。表明熱毒寧注射液在用于上呼吸道感染或急性支氣管炎的治療時(shí)有較好的臨床療效。上呼吸道感染主要由病毒引起，急性支氣管炎主要由病毒及細(xì)菌引起，利巴韋林和阿糖腺苷為抗病毒藥，頭孢曲松為抗菌藥，而熱毒寧為清熱解毒類中成藥，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，熱毒寧的活性成分兼有抗病毒、抗細(xì)菌雙重作用，同時(shí)具有解熱、鎮(zhèn)痛、增強(qiáng)免疫力的作用，故有較好的臨床效果[44]。

3.2本研究的優(yōu)勢(shì)及局限性

目前有關(guān)熱毒寧不良反應(yīng)的報(bào)道多為個(gè)案報(bào)道、綜述或小樣本的臨床試驗(yàn)，這些研究存在片面、主觀性強(qiáng)及樣本量小的問(wèn)題。本研究納入了37項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用Meta分析的方法進(jìn)行匯總分析及評(píng)價(jià)，具有客觀性強(qiáng)、擴(kuò)大樣本量、增大統(tǒng)計(jì)學(xué)效能的優(yōu)勢(shì)[46]。與孫盼盼等[47]研究比較，本研究將熱毒寧與不同對(duì)照藥物的安全性和有效性進(jìn)行了比較，為臨床用藥的選擇提供了參考。但本研究也存在一定的局限性：1）納入的研究中與雙黃連、阿糖腺苷、頭孢曲松比較的研究?jī)H各有1篇文獻(xiàn)，可能存在樣本量少、檢驗(yàn)效能不足的情況。2）通過(guò)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高。正確的隨機(jī)化，充分地分配隱藏及盲法可以最大限度地避免選擇偏倚和混雜偏倚的產(chǎn)生，而本次納入的文獻(xiàn)中有24篇未詳細(xì)描述隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法以及分配隱藏，有1篇按入院日期隨機(jī)。只有1篇研究采用了單盲，其余均未提及實(shí)施盲法。這些都可能導(dǎo)致偏倚的產(chǎn)生。3）陰性結(jié)果難以發(fā)表導(dǎo)致部分研究結(jié)果缺失。

綜上所述，熱毒寧注射液在臨床應(yīng)用中總體安全性較好，有效率較高。與利巴韋林比較，臨床不良反應(yīng)發(fā)生率低，療效好;與炎琥寧、痰熱清比較，有較好的臨床療效但安全性方面沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)。由于本研究受納入的文獻(xiàn)質(zhì)量的限制，結(jié)論的準(zhǔn)確性尚需證實(shí)，期待更多更高質(zhì)量的大規(guī)模隨機(jī)、雙盲、多中心對(duì)照試驗(yàn)。

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（2020-09-18收稿本文編輯：楊覺(jué)雄）

基金項(xiàng)目：河北省中醫(yī)藥管理局科研計(jì)劃項(xiàng)目（2021143）作者簡(jiǎn)介：王永靜（1986.10—），女，碩士研究生，主管藥師，研究方向：抗感染藥學(xué)，E-mail：wangyongjing321@126.com通信作者：劉秀菊（1974.05—），女，碩士研究生，副主任藥師，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)，E-mail：liuxiujv1@163.com