血清細(xì)胞因子在宮頸癌發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展

高霞，張平，宋玉娥

(青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院婦科，山東 青島 266011)

宮頸癌是一種常見的婦科惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率均居全球第4位，手術(shù)、放化療等是主要的治療手段，可有效清除腫瘤組織，抑制病情進(jìn)展，延長患者生存時間[1]。但由于宮頸癌的隱匿性，多數(shù)患者在早期無明顯的癥狀和體征，極易出現(xiàn)漏診、誤診，導(dǎo)致患者確診時病情已進(jìn)展至中晚期，部分患者喪失最佳治療機(jī)會，治療效果欠佳，預(yù)后不良[2-3]。近年來，血清細(xì)胞因子在多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。有研究指出，人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)的持續(xù)感染與宮頸病變進(jìn)展密切相關(guān)，而人體在抵御HPV感染的免疫應(yīng)答過程中，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)等細(xì)胞因子引起的免疫反應(yīng)發(fā)揮重要作用[4-5]。免疫反應(yīng)在腫瘤中發(fā)揮雙重作用，一方面抑制腫瘤的發(fā)生并清除腫瘤細(xì)胞；另一方面，部分免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的免疫應(yīng)答反應(yīng)對腫瘤發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用，破壞抗腫瘤的免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫耐受或逃逸，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[6-7]?？梢?，機(jī)體免疫反應(yīng)可促進(jìn)或抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，分析血清細(xì)胞因子與宮頸癌之間的調(diào)節(jié)機(jī)制和關(guān)系可進(jìn)一步明確宮頸癌的發(fā)病機(jī)制，預(yù)測疾病的發(fā)展、評估患者預(yù)后，更有利于后續(xù)制訂宮頸癌的防治策略?，F(xiàn)就血清細(xì)胞因子在宮頸癌中作用的研究進(jìn)展予以綜述，以為后續(xù)宮頸癌的治療提供參考。

1 IL

細(xì)胞免疫是指T細(xì)胞在接受抗原刺激后形成的效應(yīng)T細(xì)胞與靶細(xì)胞特異性結(jié)合導(dǎo)致靶細(xì)胞破裂死亡的免疫反應(yīng)[8]。IL-2、IL-6、IL-17等是細(xì)胞免疫過程中合成、分泌的重要IL類細(xì)胞因子，在機(jī)體感染HPV后的免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展存在一定的關(guān)系[9]。

1.1IL-2 IL-2是Th1細(xì)胞合成分泌的一種細(xì)胞因子，能夠調(diào)節(jié)免疫功能[10]。有研究指出，IL-2可對HPV感染后的免疫應(yīng)答反應(yīng)發(fā)揮刺激作用，從而起到抗腫瘤作用，如IL-2能誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞等細(xì)胞分化，當(dāng)IL-2水平升高時，誘導(dǎo)分化能力加強(qiáng)，繼而提高機(jī)體的抵抗能力，增強(qiáng)抗腫瘤效果[11]。另有研究指出，IL-2可與IL-2受體的復(fù)合物結(jié)合共同發(fā)揮作用，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖、生長，且能促進(jìn)干擾素的合成、分泌，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤作用[12]。目前已有臨床研究證實，IL-2在胃癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤中發(fā)揮關(guān)鍵作用，且能預(yù)測疾病的進(jìn)展、預(yù)后等[13]。因此，臨床逐漸重視IL-2在宮頸病變進(jìn)展過程中的抗腫瘤作用機(jī)制和價值。Li等[14]研究指出，隨著宮頸病變程度的加重，IL-2水平隨之下降。張玲和曲芃芃[15]研究發(fā)現(xiàn)，存在高危型HPV持續(xù)性感染的宮頸病變患者，病變嚴(yán)重程度越高，IL-2水平越低。由此可見，IL-2在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用，當(dāng)IL-2水平降低時，機(jī)體免疫活性被抑制，抗腫瘤作用減弱，腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)大范圍浸潤和轉(zhuǎn)移。

1.2IL-6 IL-6是功能最廣泛的一種細(xì)胞因子，能夠參與多種細(xì)胞的生長和分化、免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)等[16]。IL-6的合成、分泌途徑較多，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞等淋巴細(xì)胞，也包括成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等非淋巴細(xì)胞，且細(xì)菌內(nèi)毒素、中藥單體等部分抗原和非抗原性物質(zhì)也可誘導(dǎo)、刺激IL-6的合成和釋放[17]。近年研究發(fā)現(xiàn)，IL-6水平升高能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移等，并與患者預(yù)后密切相關(guān)[18]。IL-6與其受體結(jié)合可通過Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子(Janus kinase-signal transduction and activator of transcription，JAK-STAT)、Ras/胞外信號調(diào)節(jié)激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶介導(dǎo)的信號通路發(fā)揮生物學(xué)作用，當(dāng)上述途徑被激活時，可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子產(chǎn)生、B細(xì)胞增殖與分化，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的毒性和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活性，從而促進(jìn)腫瘤組織新生血管形成及腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移[19]。IL-6在JAK-STAT通路中可激活受體分泌，繼而通過JAK的磷酸化作用激活STAT3，而磷酸化的STAT3可形成二聚體并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞，激活轉(zhuǎn)錄的血管內(nèi)皮生長因子基因，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，促進(jìn)腫瘤組織新生血管形成、腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[20]。趙子龍等[21]研究指出，IL-6在膀胱癌、宮頸癌等上皮性腫瘤組織中表達(dá)升高，且在HPV感染的宮頸病變免疫應(yīng)答過程中扮演重要角色。IL-6是免疫炎癥因子，相關(guān)研究證實IL-6可促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞及炎癥細(xì)胞分泌繼發(fā)性細(xì)胞因子，且可活化或激活機(jī)體免疫細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤免疫[22]。另有研究指出，IL-6可增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性，促進(jìn)IL-2的合成分泌，并增強(qiáng)細(xì)胞絲氨酸酯酶活性，從而促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞[23]。IL-6水平與抗腫瘤效應(yīng)密切相關(guān)，姚文娟等[24]研究表明，IL-6能夠調(diào)節(jié)宮頸癌的免疫應(yīng)答過程，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化，調(diào)控炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)宮頸癌的發(fā)生發(fā)展。可見，IL-6在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可作為監(jiān)測疾病進(jìn)展的分子標(biāo)志物，對宮頸癌輔助診斷和療效評估具有重要意義。

1.3IL-17 IL-17是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原8，是由活化、具有記憶性的CD4+T淋巴細(xì)胞合成、分泌的一種特有淋巴細(xì)胞，在上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞中均可見不同程度的表達(dá)，在機(jī)體免疫防御功能中發(fā)揮重要作用[25]。研究表明，IL-17能夠促進(jìn)上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等發(fā)揮作用，且可誘導(dǎo)IL-6和單核細(xì)胞炎性蛋白的合成、釋放，同時參與細(xì)胞成熟、分化等過程[26]。目前，臨床已有研究證實，IL-7與多種惡性腫瘤有關(guān)，如前列腺癌、肺癌等，近年來其在宮頸病變中的作用逐漸受到關(guān)注[27]。有動物實驗指出，宮頸癌裸鼠中IL-7高表達(dá)能促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞腫瘤原性，促使腫瘤細(xì)胞分泌IL-6、IL-8，而IL-6和IL-8與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，表明IL-17能夠間接影響和刺激腫瘤細(xì)胞的增殖、生長，也與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[28]。張哲雄等[29]研究分析了HPV感染與IL-17表達(dá)的關(guān)系，結(jié)果顯示，HPV陽性患者和宮頸癌患者的IL-17表達(dá)明顯升高，IL-17能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、生長。IL-17主要通過多種途徑在宮頸病變中發(fā)揮作用：①人體感染HPV后，可誘導(dǎo)IL-17大量的合成分泌，IL-17水平明顯升高；②IL-17可促進(jìn)STAT3發(fā)揮作用，進(jìn)一步促使IL-17大量合成分泌，繼而促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子、前列腺素E2等物質(zhì)的合成，導(dǎo)致腫瘤組織出現(xiàn)大量新生血管形成，從而加快腫瘤組織的成熟、生長；③IL-17可對中性粒細(xì)胞起到聚集作用，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能受到抑制，抗腫瘤效應(yīng)減弱，大量腫瘤細(xì)胞得以持續(xù)性存活、增殖，從而促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[30]。因此，IL-17與宮頸癌的侵襲、轉(zhuǎn)移等過程密切相關(guān)，可能作為宮頸癌中新的診斷標(biāo)志物和治療靶點，為后續(xù)免疫治療奠定基礎(chǔ)，但未來還需進(jìn)一步研究探索、分析。

1.4其他IL 在宮頸病變過程中，除IL-2、IL-6、IL-17等典型的IL類細(xì)胞因子外，還有其他IL類細(xì)胞因子在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮一定的免疫調(diào)節(jié)作用，主要包括IL-1、IL-10等[31]。IL-1是一種促炎細(xì)胞因子，在生理、病理等狀態(tài)下均具有多種作用，主要由Th1細(xì)胞合成、釋放，通過介導(dǎo)細(xì)胞毒性和炎癥反應(yīng)相關(guān)的免疫反應(yīng)參與腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程[32]。有相關(guān)研究證實，宮頸癌患者IL-1水平明顯升高，且與腫瘤組織大小、臨床病理特征密切相關(guān)。IL-10在宮頸病變過程中也發(fā)揮一定作用，其主要由Th1、Th2等細(xì)胞合成、釋放，可抑制機(jī)體免疫功能[33]。Bermudez-Morales等[34]研究證實，宮頸病變患者IL-10表達(dá)明顯升高，且隨著宮頸病變程度的加重，IL-10水平隨之升高。Zheng等[35]研究表明，根據(jù)IL-10水平變化可判斷、預(yù)測宮頸病變的發(fā)展情況，為后續(xù)治療實施提供參考依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，IL-37與宮頸病變相關(guān)，如Wang等[36]研究表明，IL-37可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。因此，宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展受多種IL類細(xì)胞因子影響，其可作為監(jiān)測宮頸病變發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的生物標(biāo)志物。目前，臨床主要分析IL類細(xì)胞因子水平與疾病發(fā)展的關(guān)系，但對于該類細(xì)胞因子在宮頸癌中的作用機(jī)制還需進(jìn)一步分析，以期臨床后續(xù)能夠?qū)L類細(xì)胞因子作為治療靶點，為精準(zhǔn)醫(yī)療提供理論依據(jù)。

2 Th細(xì)胞

正常情況下，機(jī)體細(xì)胞因子與免疫細(xì)胞維持動態(tài)平衡狀態(tài)，平衡狀態(tài)被打破、免疫功能紊亂時可促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生，并在疾病發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[37]。Th細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等T淋巴細(xì)胞亞群均為人體免疫功能的重要組成部分，具有免疫監(jiān)視、免疫調(diào)節(jié)等作用，Th細(xì)胞的組成和數(shù)量變化在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮重要作用，從而參與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展[38]。

2.1Th17細(xì)胞 Th17細(xì)胞是CD4+效應(yīng)性T細(xì)胞亞群，可分泌大量IL-17A、IL-17F、IL-21等細(xì)胞因子，有效清除細(xì)菌，其中IL-17還能夠刺激多種細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、腫瘤壞死因子-α等，趨化中性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[39]。而IL-21能夠利用STAT3途徑誘導(dǎo)Th0細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞，并進(jìn)一步刺激IL-17的合成、釋放，具有放大和維持Th17細(xì)胞的作用，促進(jìn)新生血管形成以及腫瘤細(xì)胞生長、浸潤和轉(zhuǎn)移[40-41]。有研究指出，胃癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤患者外周血和腫瘤組織中Th17高表達(dá)，且能夠影響患者預(yù)后[42]。目前，臨床上雖已有研究表明Th17細(xì)胞與腫瘤密切相關(guān)，但Th17在腫瘤免疫中的性質(zhì)、作用和調(diào)控機(jī)制尚未形成共識。齊涵沁等[43]研究表明，宮頸癌患者外周血中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、Th17等細(xì)胞表達(dá)明顯升高，外周血Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞失衡與宮頸癌的發(fā)病、發(fā)展有關(guān)。張園等[44]研究也提出，Th17細(xì)胞在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮促腫瘤生長的作用，Th17細(xì)胞數(shù)量變化可反映腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的潛能，可能與宮頸癌的生物學(xué)行為惡化及不良預(yù)后有關(guān)。腫瘤組織中Th17細(xì)胞數(shù)量增加可促使腫瘤組織的微血管密度升高、腫瘤血管上皮細(xì)胞生成，這可能是腫瘤生長、轉(zhuǎn)移及浸潤的重要作用機(jī)制[45]?？傊?，Th17細(xì)胞水平與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，可作為早期判斷宮頸癌臨床分期和機(jī)體免疫狀態(tài)的一個重要指標(biāo)，對預(yù)測腫瘤組織的浸潤和轉(zhuǎn)移潛能、判斷患者預(yù)后具有一定指導(dǎo)意義。

2.2Th22細(xì)胞 Th22細(xì)胞是近年來發(fā)現(xiàn)的一種分泌IL-22的CD4+T細(xì)胞，可大量分泌IL-22細(xì)胞因子，但無法分泌IL-17和γ干擾素，其他免疫細(xì)胞也不會對Th22細(xì)胞產(chǎn)生干擾和影響[46]。Th22細(xì)胞的表型特征為CCR6+CCR4+CCR10+，其自身分泌的IL-22能夠與異二聚體相互結(jié)合形成IL-10R2/IL-22R1復(fù)合物，可激活JAK-STAT信號通路，引起炎癥反應(yīng)，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程，在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)中具有重要作用[47]。Jiang等[48]研究指出，IL-22與結(jié)腸癌、肺癌等惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，主要通過JAK-STAT通路參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。有研究指出，正常人群和宮頸癌患者中Th22細(xì)胞占CD4+T淋巴細(xì)胞的比例分別為0.8%和1.3%，宮頸癌患者中Th22細(xì)胞明顯升高，提示Th22細(xì)胞在宮頸癌中具有重要作用[49]。Th22細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子能夠刺激蛋白激酶B通路的持續(xù)活化，導(dǎo)致磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B系統(tǒng)失衡，繼而促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的增殖[50]。綜上，Th22細(xì)胞能夠促進(jìn)宮頸癌進(jìn)展和免疫逃逸，與宮頸癌的臨床分期呈正相關(guān)，但上述因子在宮頸癌中的作用仍尚無準(zhǔn)確定論，未來還需開展更多的研究進(jìn)一步分析。

3 小 結(jié)

目前，宮頸癌發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制尚未完全明確，臨床認(rèn)為HPV持續(xù)性感染、腫瘤免疫細(xì)胞等互相影響，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。宮頸癌的腫瘤組織存在多種血清細(xì)胞因子浸潤，其中IL類細(xì)胞因子、Th細(xì)胞等引起的炎癥反應(yīng)、免疫效應(yīng)均參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，且各血清細(xì)胞因子在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮的作用不同。因此，可通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)等手段，糾正宮頸癌患者免疫失衡狀態(tài)，深入研究宮頸癌腫瘤內(nèi)環(huán)境的免疫調(diào)控機(jī)制，可能為宮頸癌的治療提供一種新思路。