中藥有效成分治療糖尿病心肌病的研究進(jìn)展

呂超，馬治，朱峰，袁鵬，齊新

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617； 2.天津市人民醫(yī)院心臟科，天津 300121)

近年來糖尿病的發(fā)病率逐年上升，據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)統(tǒng)計(jì)，全球大約有超過4.5億人患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2045年將達(dá)到6.93億[1]。隨著我國(guó)城鎮(zhèn)化及人口老齡化的發(fā)展，糖尿病已成為威脅人民健康的公共衛(wèi)生問題。糖尿病最主要的危害是易造成多個(gè)靶器官損害，引起諸多并發(fā)癥，其中心血管疾病是糖尿病的主要并發(fā)癥之一。Framingham心臟研究表明，糖尿病患者在排除其他合并癥影響的情況下，會(huì)使心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2～5倍[2]。

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是指糖尿病患者獨(dú)立于冠心病、高血壓和其他心臟疾病引起的心臟收縮和舒張功能障礙。DCM的發(fā)生發(fā)展經(jīng)歷了早期心臟舒張功能受損，晚期收縮功能障礙，最終形成心力衰竭[3]。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)DCM的認(rèn)識(shí)已有近50年的歷史，但DCM仍缺乏有效的治療策略，控制血糖仍是主要治療手段。目前臨床治療糖尿病的藥物雖多，但降糖的同時(shí)心血管獲益差異較大[4]。中醫(yī)藥治療糖尿病及其并發(fā)癥歷史悠久，近年來研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)中藥及其成分對(duì)DCM有潛在的治療作用[5-7]?，F(xiàn)就DCM的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為DCM的基礎(chǔ)研究及臨床治療提供參考。

1 DCM的發(fā)病機(jī)制

DCM是因高血糖及胰島素抵抗或缺乏導(dǎo)致的心臟結(jié)構(gòu)和功能損傷，其病理改變主要表現(xiàn)為心肌間質(zhì)纖維化、心肌脂質(zhì)沉積及左心室肥厚。因DCM早期癥狀不明顯，相較于其他糖尿病并發(fā)癥研究相對(duì)滯后，其確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為與心肌能量代謝紊亂、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、線粒體損傷及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞凋亡增多等有關(guān)。

1.1心肌能量代謝紊亂 心臟是機(jī)體能量需求最大的器官，健康心臟的能量來源主要是脂肪酸和葡萄糖，心臟可根據(jù)能量需求、底物水平和激素水平表現(xiàn)出“代謝底物靈活性”[8]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病狀態(tài)下心肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)及膜定位減少，而參與脂肪酸攝取的轉(zhuǎn)運(yùn)體(如白細(xì)胞分化抗原36)膜定位增加，導(dǎo)致心肌細(xì)胞脂肪酸攝取增多，葡萄糖攝取減少，心肌供能主要甚至完全依賴于脂肪酸β氧化[9]。脂肪酸攝取增加導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)累積增加，心肌細(xì)胞發(fā)生脂毒性損傷，心臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變[10-11]。這一病理改變的根源是胰島素信號(hào)通路改變，導(dǎo)致高糖環(huán)境下糖尿病心臟只能依賴脂肪酸供能，心臟產(chǎn)能效率降低。同時(shí)，心肌細(xì)胞利用脂肪酸能力有限，致使心肌細(xì)胞線粒體解偶聯(lián)及氧化應(yīng)激水平增強(qiáng)。

1.2氧化應(yīng)激增強(qiáng) 氧化應(yīng)激的實(shí)質(zhì)是機(jī)體活性氧生成與抗氧化防御功能失調(diào)，造成組織損傷。糖尿病可通過諸多途徑誘導(dǎo)活性氧生成：①心肌細(xì)胞能量底物轉(zhuǎn)換伴隨氧化磷酸化受損和線粒體質(zhì)子泄漏[12]；②長(zhǎng)期暴露于高糖環(huán)境的心肌細(xì)胞可激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，生成活性氧[13]；③非酶促糖基化反應(yīng)，晚期糖基化終末產(chǎn)物及其受體生成增多[14]等。氧化應(yīng)激失衡可對(duì)心臟組織和細(xì)胞產(chǎn)生毒性損傷，脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化及DNA損傷引起心臟功能障礙[15]。過氧化的脂質(zhì)可改變生物膜的流動(dòng)性和通透性，破壞線粒體內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，促發(fā)細(xì)胞凋亡；蛋白質(zhì)氧化修飾后影響心肌興奮收縮偶聯(lián)的完整性，導(dǎo)致心臟功能障礙；DNA氧化損傷可影響DNA轉(zhuǎn)錄和翻譯，引發(fā)心肌功能障礙。近年來有學(xué)者提出氧化應(yīng)激損傷是DCM發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制[16]，針對(duì)這一機(jī)制的藥物研究可能是治療DCM的新思路。

1.3線粒體損傷 線粒體作為能量代謝的中心和活性氧的主要來源，對(duì)維持正常的心臟功能有重要作用[17]。線粒體損傷如線粒體融合-分裂平衡失調(diào)、線粒體能量代謝紊亂、線粒體氧化應(yīng)激增強(qiáng)、線粒體鈣平衡失衡及線粒體自噬降低在DCM發(fā)病的多個(gè)環(huán)節(jié)起重要作用[18]。Hu等[19]發(fā)現(xiàn)，db/db 2型糖尿病小鼠心臟線粒體分裂異?；钴S，通過靶向調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)可改善DCM心肌損害。心臟是一個(gè)高耗能器官，線粒體結(jié)構(gòu)和功能的正常是維持心臟生理功能的基礎(chǔ)，現(xiàn)代基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究為中醫(yī)藥以線粒體為靶點(diǎn)治療DCM提供了新方向。

1.4內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞凋亡增多 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)加工及鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的主要場(chǎng)所，在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。生理情況下細(xì)胞受刺激時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)和功能的改變有助于維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，而當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)過度或持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，可激活未折疊蛋白反應(yīng)，啟動(dòng)下游凋亡信號(hào)通路，引起細(xì)胞凋亡[20]。在糖尿病患者的心臟中，高血糖、非酯化脂肪酸積累及炎癥反應(yīng)均是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的觸發(fā)因素[20]。過度激活的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與DCM心肌損害的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子失衡，影響心肌收縮及舒張功能，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，加重心肌損傷。Yang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中，心肌組織中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)明顯升高。抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可減輕心肌細(xì)胞凋亡，改善糖尿病小鼠心肌損傷[22-23]。近年來內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與心血管疾病之間的聯(lián)系逐漸被揭示，靶向未折疊蛋白反應(yīng)成為治療心血管疾病的新希望。

DCM的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，各機(jī)制之間相互影響，共同促進(jìn)DCM發(fā)生，這也為DCM治療藥物研發(fā)提出了較大挑戰(zhàn)。

2 中藥有效成分對(duì)DCM的治療作用

糖尿病在中醫(yī)學(xué)中歸屬于“消渴”“消癉”的范疇，DCM為消渴之變證，病變臟腑主要在心和脾，病機(jī)以脾虛為本，脾虛日久，陰虛燥熱，耗氣傷陰，逐漸出現(xiàn)心陰及心陽虛損，心體失養(yǎng)[24-25]。近年來中醫(yī)藥治療DCM的研究備受關(guān)注，多個(gè)中藥有效成分可改善DCM。

2.1白藜蘆醇 白藜蘆醇是虎杖的主要成分之一，其對(duì)心血管疾病及代謝性疾病有治療作用[26-28]?；謴?fù)線粒體的正常功能可能是白藜蘆醇治療DCM的重要機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過沉默信息調(diào)節(jié)因子恢復(fù)線粒體功能，改善心臟脂質(zhì)蓄積，保護(hù)糖尿病導(dǎo)致的心肌損傷[29-31]。沉默信息調(diào)節(jié)因子是一種蛋白質(zhì)脫乙酰酶，與代謝性疾病和衰老密切相關(guān)，而在1型糖尿病和2型糖尿病大鼠模型中，白藜蘆醇可調(diào)節(jié)多個(gè)沉默信息調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，改善心臟功能[32]。高糖可直接損害心肌細(xì)胞，白藜蘆醇可增加AMP活化的蛋白激酶的磷酸化，減輕還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶源性活性氧的產(chǎn)生及心肌細(xì)胞凋亡[33]。在DCM中自噬被顯著抑制[34]，而白藜蘆醇可通過調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子1/叉頭框轉(zhuǎn)錄因子 O1/Ras相關(guān)蛋白7軸增強(qiáng)自噬通量，減輕高糖誘導(dǎo)的心肌損傷[35]。白藜蘆醇還可通過多個(gè)通路減輕DCM導(dǎo)致的炎癥和纖維化，包括降低高遷移率族蛋白B1的表達(dá)[36]，抑制活性氧/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β/骨膜蛋白通路激活等[37]。白藜蘆醇具有多重藥理活性，但其生物利用度低，如何提高生物利用度、降低毒性作用還需進(jìn)一步研究。

2.2黃芪甲苷 黃芪是臨床常用的補(bǔ)氣中藥，其可用于消渴病的治療。黃芪甲苷是黃芪的主要活性成分之一，具有廣泛的藥理活性。在高脂飼料加鏈脲佐菌素注射建立的2型糖尿病大鼠中，黃芪甲苷可通過改善大鼠心肌脂質(zhì)代謝，保護(hù)糖尿病心肌損傷[38]。在高糖誘導(dǎo)的H9C2心肌細(xì)胞損傷模型中，黃芪甲苷可通過抑制miR-34a介導(dǎo)的自噬發(fā)揮保護(hù)作用[39]。此外，黃芪甲苷可通過調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1α和核呼吸因子1的表達(dá)，減輕糖尿病引起的線粒體能量代謝異常，抑制細(xì)胞凋亡和心肌肥大，從而減輕心肌損傷[40]。

2.3黃芪多糖 黃芪多糖是黃芪的另一個(gè)水溶性多糖成分。在高糖培養(yǎng)的H9C2細(xì)胞內(nèi)，黃芪多糖處理后可通過激活神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1/酪氨酸激酶受體信號(hào)通路以及增加超氧化物歧化酶2的表達(dá)，減少氧化應(yīng)激損傷[41-43]。黃芪多糖還可通過抑制外源性和內(nèi)源性促凋亡蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)線粒體中Bcl-2/Bcl-2相關(guān)X蛋白的比例，從而減少高糖誘導(dǎo)的H9C2細(xì)胞凋亡[44]。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖還可上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)、下調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體α等脂肪酸代謝相關(guān)基因的表達(dá)，降低脂肪酸利用率，增加葡萄糖的攝取及氧化，防止心肌脂毒性，直接保護(hù)糖尿病心肌組織[45]。

2.4苦參堿 苦參堿是從中藥苦參中提取的生物堿，臨床主要用于慢性病毒性肝炎的治療，近年來發(fā)現(xiàn)其在心血管疾病治療方面亦有較大潛力[46]。在晚期糖基化終末產(chǎn)物誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷中，苦參堿可通過調(diào)節(jié)蘭尼堿受體2介導(dǎo)的鈣超載，減少心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌細(xì)胞[47]。在糖尿病大鼠中，苦參堿可通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β/蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β/Smad信號(hào)通路，減少心肌細(xì)胞凋亡及心肌纖維化，減輕糖尿病導(dǎo)致的心肌損害，改善心臟功能[48-49]。此外，苦參堿還通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)揮抗心肌纖維化作用[50]?？鄥A是一種親水性弱堿性藥物，易透過生物膜屏障，因此給藥后易被吸收，且分布廣泛，還具有多重藥理活性作用，可通過多種機(jī)制發(fā)揮糖尿病心臟保護(hù)作用，有望成為治療DCM的候選藥物。

2.5姜黃素 姜黃素是來源于姜黃、莪術(shù)、郁金等中藥材的多酚類化合物，在心血管疾病治療中表現(xiàn)出多靶點(diǎn)效應(yīng)，包括調(diào)節(jié)炎癥、氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡等[51]。姜黃素可通過調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子1/叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O1和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路減輕糖尿病大鼠心肌細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激[52]。姜黃素不僅可抑制經(jīng)典的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1/Smad信號(hào)通路，還可通過阻斷非經(jīng)典的AMP活化的蛋白激酶/p38促分裂原活化的蛋白激酶通路抑制糖尿病大鼠心肌膠原蛋白的合成[53-54]。研究發(fā)現(xiàn)，部分降糖藥與姜黃素聯(lián)合應(yīng)用的心臟保護(hù)作用優(yōu)于單藥治療，姜黃素與吡格列酮聯(lián)合應(yīng)用可通過調(diào)節(jié)鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ和過氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達(dá)減輕1型糖尿病心肌損傷[55]。與單藥相比，姜黃素與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用可對(duì)糖尿病大鼠產(chǎn)生更好的心臟保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子通路和激活核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1通路有關(guān)[56]。在糖尿病模型中，姜黃素可通過AMP活化的蛋白激酶和c-Jun氨基端激酶1調(diào)節(jié)自噬和凋亡，預(yù)防DCM[57]。作為姜黃素的主要生物活性代謝物——四氫姜黃素,也可通過激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1通路減輕高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和纖維化[58]。

2.6小檗堿 小檗堿是從傳統(tǒng)中藥黃連和黃柏中提取出的一種異喹啉類生物堿，其在代謝性疾病及心血管疾病中的應(yīng)用被廣泛關(guān)注。在2型糖尿病大鼠體內(nèi)及H9C2心肌細(xì)胞中，小檗堿可增加AMP活化的蛋白激酶的活性，減少糖原合成酶激酶-3β的激活，促進(jìn)葡萄糖攝取，改善胰島素抵抗，減輕心肌肥大及纖維化[59]。在糖尿病大鼠體內(nèi)，小檗堿可通過下調(diào)胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶2/基質(zhì)金屬蛋白酶9、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和Ⅰ型膠原的表達(dá)，從而改善心肌纖維化，發(fā)揮心肌保護(hù)作用[60]。小檗堿還可通過調(diào)節(jié)心肌組織內(nèi)磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂的代謝，防治心肌損害[61]。

2.7人參皂苷 人參是名貴中藥材之一，具有大補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)脾益肺、生津止渴之功效，是臨床治療消渴病的常用藥物之一。人參皂苷類物質(zhì)是人參的主要活性物質(zhì)，屬于三萜類皂苷。Qin等[62]發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1可減少RyR2過度激活引起的鈣泄漏，增加肌質(zhì)網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶2對(duì)鈣的攝取，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，改善糖尿病引起的心功能障礙。人參皂苷Rh2也可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體δ/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號(hào)通路改善心功能和纖維化[63]。人參皂苷Rg1可通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的糖尿病大鼠心肌細(xì)胞凋亡，改善糖尿病大鼠心肌病變[64]。但人參皂苷單體存在水溶性差和生物利用度低等問題，一定程度上限制了其臨床應(yīng)用，如何克服體內(nèi)低溶解度，改善生物利用度，是未來人參皂苷制劑研究的重點(diǎn)。

2.8雷公藤甲素 雷公藤甲素是從中藥雷公藤中分離出來的一種環(huán)氧化二萜內(nèi)酯化合物，目前廣泛用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征等免疫相關(guān)性疾病的治療，其抗炎療效確切。近年來研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素對(duì)心血管疾病亦有保護(hù)作用[65]。在糖尿病動(dòng)物模型中，雷公藤甲素可通過抑制Toll樣受體4誘導(dǎo)的核因子κB/白細(xì)胞介素-1β和核因子κB/腫瘤壞死因子-α/血管細(xì)胞黏附分子-1炎癥通路，同時(shí)下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1/α-平滑肌肌動(dòng)蛋白/Vimentin纖維化通路，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，減輕心肌纖維化，進(jìn)而改善DCM的心臟功能[66]。此外，雷公藤甲素還可通過上調(diào)促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的心臟能量代謝，保護(hù)心臟功能[67]。雷公藤甲素是具有多靶點(diǎn)效應(yīng)的活性物質(zhì)，但同時(shí)也存在復(fù)雜毒性。因此關(guān)于雷公藤甲素的藥物配伍、新劑型開發(fā)以及安全無毒劑量范圍是未來研究的重點(diǎn)。

2.9丹參酮ⅡA 丹參是臨床常用的活血藥物，具有祛瘀止痛、涼血消癰及養(yǎng)血安神之效。丹參酮ⅡA是丹參的主要脂溶性二萜醌類成分，富含于根皮之中，具有抗炎、抗氧化應(yīng)激等多種藥理學(xué)活性[68]。組織激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)在心血管系統(tǒng)的各種疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，DCM中激肽B2受體被明顯抑制，而丹參酮ⅡA可通過激肽B2受體-蛋白激酶B-糖原合成酶激酶-3β依賴性通路保護(hù)線粒體，抑制心肌細(xì)胞凋亡，減少炎癥因子釋放，從而對(duì)DCM心臟產(chǎn)生保護(hù)作用[69]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞凋亡是DCM發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，Tao等[70]證實(shí)，丹參酮ⅡA可抑制葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78和C/EBP同源蛋白的表達(dá)，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及氧化應(yīng)激的激活，減少心肌細(xì)胞凋亡，從而對(duì)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的心臟產(chǎn)生保護(hù)作用。目前多個(gè)丹參酮ⅡA類制劑在臨床中具有較好的療效，其可能是未來治療DCM的潛在藥物之一。

3 小 結(jié)

DCM是多因素、多方面共同作用的結(jié)果，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，各機(jī)制之間存在一定關(guān)聯(lián)。中醫(yī)藥以“整體觀念”為核心思想，具有多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的藥理特點(diǎn)，在改善糖尿病及其并發(fā)癥方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。多個(gè)中藥單體可通過不同途徑及多個(gè)靶點(diǎn)減輕心肌損傷，保護(hù)心臟功能，以上特點(diǎn)給DCM患者的中西醫(yī)結(jié)合治療帶來希望，也為新藥研發(fā)提供了有力支撐，但現(xiàn)有的中藥相關(guān)研究大多停留在現(xiàn)象和機(jī)制的推測(cè)階段，深入的機(jī)制有待挖掘，且應(yīng)用于臨床還有待進(jìn)一步的循證證據(jù)支持。今后可在完善DCM發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上，探尋安全有效的中藥產(chǎn)物。此外，還可整合不同機(jī)制的藥物，在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下進(jìn)行配伍，組成中藥復(fù)方，實(shí)現(xiàn)多途徑、多靶點(diǎn)治療DCM。