葛蘭素史克首創(chuàng)附著抑制劑Rukobia在歐盟即將獲批

ViiV Healthcare是一家由葛蘭素史克（CSK）控股、輝瑞（Pfizer）和鹽野義（Shionogi）持股的HrV/AIDS藥物研發(fā)公司。近日，該公司宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）已發(fā)布一份積極審查意見，建議批準Rukobia（fostemsavir）600mg緩釋片，聯(lián)合其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（ARV）藥物，用于治療無法構(gòu)建抑制性抗病毒方案的多重耐藥HIV-1成人感染者。

Rukobia是一種治療HIV-1感染的新型附著抑制劑。今年6月，Rukobia獲得美國FDA批準，適應(yīng)證為：聯(lián)合其他ARV藥物，用于治療曾嘗試過多種HIV療法（heavily treatment-experienced，HTE）、并且由于耐藥/不耐受或安全性的考慮而對其當(dāng)前ARV方案治療失敗的多重耐藥HIV-1成人感染者。在關(guān)鍵III期BRIGHT研究中，大多數(shù)（60%）HTE多重耐藥HIV-1成人感染者接受Rukobia和優(yōu)化的背景治療后，實現(xiàn)并維持病毒抑制直至96周，且CD4+T細胞技術(shù)有臨床意義的改善。

過去幾十年來的重大進展極大地改善了HIV的治療，對許多患者來說，HIV被認為是一種可控的終生疾病。然而，由于耐藥、耐受性或安全性的考慮，HTE成人患者（約占HIV感染者的6%）幾乎沒有或沒有選擇余地，有AIDS病情進展和死亡的風(fēng)險，迫切需要額外的治療方案。

Rukobia的批準上市，將為那些由于各種原因而無法用現(xiàn)有藥物抑制和維持病毒抑制的HTE多重耐藥HIV-1成人感染者，提供一個重要的治療選擇。此前，美國FDA已授予Rukobia快速通道資格、優(yōu)先審查資格、突破性藥物資格。歐盟EMA已授予Rukobia加速評估資格。

Rukobia的活性藥物成分為fostem-savlr，這是一種首創(chuàng)HIV-1附著抑制劑。fostemsavlr是temsavlr的一種前藥，通過口服后，fostemsavlr可轉(zhuǎn)變?yōu)閠em-savlr，然后被吸收并通過直接附著在病毒表面糖蛋白120（gp120）亞基發(fā)揮抗病毒作用。通過與病毒上的這個位置結(jié)合，temsavir可阻止HIV病毒附著到宿主免疫系統(tǒng)CD4+T細胞和其他免疫細胞上，并防止HIV病毒感染這些細胞并增殖。由于Rukobia是第一個針對病毒周期中第一步（附著）的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，因此對其他種類的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物沒有顯示出耐藥性，這可能幫助對大多數(shù)其他藥物產(chǎn)生耐藥性的HIV感染者。

在過去30年里，HIV治療方面取得了令人難以置信的進步?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物能夠有效抑制HIV，這有助于減少疾病進展、HIV傳播和與艾滋病有關(guān)的死亡，但由于HIV具有不斷變化的能力，一些患者可能對抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致其治療方案失敗。在耐受性、安全性和藥物相互作用方面的挑戰(zhàn)，可能會進一步減少在設(shè)計有效治療方案時可接受的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的數(shù)量。對于既往接受過多種方案并且無法成功抑制HIV的多重耐藥患者群體而言，仍然存在著顯著未得到滿足的醫(yī)療需求。來自Rukobia臨床開發(fā)項目的療效和安全性研究結(jié)果表明，該藥對于需要新治療方案的多重耐藥HIV感染者具有獨特的潛力。Rukobia的批準上市，將提供一種全新方法，來幫助這類患者實現(xiàn)對病毒的抑制。

CHMP的積極審查意見，基于在HTE多重耐藥HIV患者中開展的關(guān)鍵Ⅲ期BRIGHT研究（NCT02362503）的數(shù)據(jù)。該研究的96周結(jié)果于2019年7月在墨西哥城舉辦的2019國際艾滋病學(xué)會艾滋病科學(xué)會議（IAS 2019）上公布。

BRIGHT是一項2個隊列（隨機和非隨機）研究，評估了HIV-1附著抑制劑fostemsavir在既往已過度治療（HTE）的HIV-1成人感染者中的安全性和有效性。研究共入組了371例患者，這些患者盡管服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（ARV）藥物但血液中的病毒（HIV-RNA）水平仍然很高。大多數(shù)患者接受HIV治療超過15年（71%）、在進入試驗前曾接受過5種或更多種不同的HIV治療方案（85%）和/或有艾滋病史（86%）。

所有患者均記錄有對目前可用的6類ARV藥物中的4類具有耐藥性、不可耐受性和/或禁忌癥。在隨機隊列（n=272）中，患者在基線時必須對1類但不超過2類ARV藥物保持完全活性，并且不能從其剩余的藥物中形成可行的ARV方案。這些患者以3：1的比例進行隨機分配，在其當(dāng)前失敗的治療方案中盲法加入fostemsavir或安慰劑（n=272），進行持續(xù)8天的功能性單藥治療。針對已批準ARV無任何剩余完全活性的患者（n=99）被分配進入非隨機隊列，并在第1天接受開放標簽fostemsavir及優(yōu)化的背景治療（OBT）。研究的主要終點是隨機隊列l(wèi)oglo HIV-1RNA在第1天與第8天之間的平均變化。在8天雙盲期之后，隨機隊列所有患者接受開放標簽fostemsavir和優(yōu)化的背景治療。關(guān)鍵的次要終點包括第24、48、96周反應(yīng)的持久性，以及CD4+細胞技術(shù)從基線的安全變化和病毒耐藥性的出現(xiàn)。

結(jié)果顯示，根據(jù)隨機隊列中從第1天到第8天HIV-1RNA經(jīng)調(diào)整后的平均下降，主要終點分析顯示fostemsavlr優(yōu)于安慰劑（分別下降0.79和0.17 loglo c/mL;p<0.0001，意向性治療-暴露[ITT-E]人群）。在隨機隊列中，在這種難以治療的多藥耐藥HrV-1患者群體中，病毒學(xué)抑制和免疫應(yīng)答率從24周至96周繼續(xù)增加。

具體數(shù)據(jù)：隨機隊列中接受fostemsavir與優(yōu)化背景療法（OBT）治療的患者中，治療第24、48周、96周實現(xiàn)病毒學(xué)抑制[HIV-1 RNA<40拷貝/毫升（c/ml）]的患者比例分別為53%、54%、60%（n=163/272）。隨時間推移，患者表現(xiàn)出持續(xù)的免疫改善，CD4+細胞計數(shù)的平均變化持續(xù)增加（第24周、48周、96周分別增加90個、139個、205個細胞/微升）。

研究中，最常見的不良反應(yīng)（≥5%，所有級別）是惡心和腹瀉。至第96周，因不良事件而停止fostemsavir治療的患者比例為7%（隨機5%，非隨機2%）。