中醫(yī)藥治療肉芽腫性乳腺炎療效的Meta分析

王婷　王永悅　王鴻林　高原　呂鋼

【摘 要】 目的：系統(tǒng)評價(jià)中醫(yī)藥治療肉芽腫性乳腺炎（GLM）的臨床療效及安全性。方法：檢索建庫至今發(fā)表于CNKI、VIP、CBM及PubMed數(shù)據(jù)庫中關(guān)于中醫(yī)藥治療GLM的期刊文獻(xiàn)，文獻(xiàn)類型限于臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。應(yīng)用Meta分析方法的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格篩選，對納入文獻(xiàn)進(jìn)行定量綜合分析。結(jié)果：共納入文獻(xiàn)12篇，包括864例GLM患者，其中治療組443例，對照組421例。Meta分析顯示，中醫(yī)藥治療GLM的總有效率高于西醫(yī)治療[OR=3.11，95%CI（1.92，5.03），Z=4.63，P<0.00001]，同樣在乳房優(yōu)良率上比西醫(yī)治療有優(yōu)勢（P<0.05），而毒副反應(yīng)、復(fù)發(fā)率兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。結(jié)論：中醫(yī)藥治療GLM有較大的優(yōu)勢;現(xiàn)階段研究文獻(xiàn)可能欠嚴(yán)謹(jǐn)，需要更多高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照文獻(xiàn)。

【關(guān)鍵詞】 肉芽腫性乳腺炎;中醫(yī)藥治療;Meta分析

【中圖分類號】R655.8 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號】1007-8517（2022）14-0114-05

Meta-analysis of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Granulomatous Mastitis

WANG Ting WANG Yongyue WANG Honglin GAO Yuan LYU Gang^*

Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqing 400021， China

Abstract：To evaluate the clinical effect and safety of Traditional Chinese medicine（TCM）therapy for granulomatous mastitis（GLM）.Methods The CNKI， WanFang，VIP and PubMed databases were searched by computer to find randomized controlled trials （RCTs） on the treatment of GLM with traditional Chinese and western medicine.They were strictly screened according to the inclusion and exclusion criteria of Meta analysis.A comprehensive and quantitative analysis of the literature was made.Results? There are 864 cases of granulomatous mastitis in a11 12 documents，of which 443 cases in treatment group and 421 cases in control group.The Meta-analysis showed that the total effective rate of TCM treatment group Was significantly higher than that of the Western medicine control group[OR=3.11，95%CI（1.92，5.03），Z=4.63，P<0.00001].At the same time，TCM treatment is more effective than Western medicine treatment in the rate of breast excellence（P<0.05）.And yet there was no significant difference in toxicity and recurrence rate between the two groups（P>0.05）.Conclusion TCM for GLM has a few higher advantages.And the current research literature may be not strict.We need more high quality RCTs research papers.

Key words：Granulomatous Mastitis;Traditional Chinese Medicine Treatment;Meta-analysis

肉芽腫性乳腺炎（granulomatous mastitis，GLM）是一種病因病機(jī)尚未明確的以終末導(dǎo)管小葉單位為中心的慢性化膿性肉芽腫性病變^[1]。本病臨床反應(yīng)無征兆，乳腺彩超、鉬靶及核磁檢查缺乏特異性，確診依賴組織病理學(xué)。在世界范圍內(nèi)GLM 的發(fā)病呈散發(fā)狀，國外報(bào)道的病例較多出自中東地中海國家（土耳其）及美國、英國和法國等歐美國家^[2]。國內(nèi)既往報(bào)道發(fā)病率低，近幾年臨床發(fā)現(xiàn)及報(bào)道的病例逐年增多。因本病的病因病機(jī)不明，故治療方法多樣。西醫(yī)通常認(rèn)為手術(shù)、抗生素和類固醇激素的應(yīng)用是治療本病的關(guān)鍵。目前國內(nèi)有部分專家應(yīng)用單純保守治療的方法，如中醫(yī)藥內(nèi)服外治等，或許會在外形、治療毒副作用以及保留乳房哺乳功能等方面有一定的優(yōu)勢^[3]，但缺乏對于中醫(yī)藥治療GLM療效的系統(tǒng)評價(jià)，筆者對中醫(yī)藥治療GLM的相關(guān)臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，總結(jié)分析如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 計(jì)算機(jī)檢索CNKI、VIP、CBM及PubMed建庫至今發(fā)表的關(guān)于中醫(yī)藥治療GLM的期刊文獻(xiàn)，文獻(xiàn)類型限于臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial， RCT），語言限制中、英文。中文檢索詞為“肉芽腫性乳腺炎/肉芽腫性小葉性乳腺炎”和“中醫(yī)藥”。英文檢索詞traditional chinese medicine AND granulomatous mastitis/Idiopathicgranulomatousmastitis。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①為國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT;②明確診斷為GLM，無論是否采用盲法;③治療組采用中醫(yī)藥治療，以中成藥以及中醫(yī)藥內(nèi)服外治，包括中藥湯劑、丸劑、片劑、敷貼、針灸、推拿、拔罐、刮捻、掛線、引流等;對照組采用西醫(yī)治療;④研究結(jié)果需具有明確療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①資料不全、重復(fù)發(fā)表或無法獲取原文獻(xiàn)的文獻(xiàn);②非隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn);③樣本量<40或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不詳細(xì);④不符合循證規(guī)律的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 采用Cochrane評價(jià)手冊關(guān)于隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行隨機(jī)方法、盲法等評估，每方面設(shè)定為“不確定”“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”3 個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)。兩名評價(jià)人員按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立的評價(jià)，如果出現(xiàn)分歧，討論后仍不能一致，由第三方研究人員商討決定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析，并資料以優(yōu)勢比（OR）表示，并計(jì)算95%CI，異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I²進(jìn)行評估，當(dāng)各研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1，I²≤50%），采用固定效應(yīng)模型分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行結(jié)果分析。偏倚情況采用漏斗圖檢驗(yàn)分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本特征及質(zhì)量評價(jià) 按照上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入12篇臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)研究^[4-15]，其中對照組病例421例，治療組病例443例，共864例，均為中文文獻(xiàn)，均提到治療組和對照組在年齡、病程和病情等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入文獻(xiàn)基本信息見表1。12項(xiàng)納入研究均提及隨機(jī)分組，其中5項(xiàng)研究描述了正確的隨訪分組方法，包括隨機(jī)數(shù)字表法^{[5，8-10，13]}，電腦隨機(jī)^[15]以及抽簽法隨機(jī)^[14]，1項(xiàng)研究^[11]根據(jù)病情分配。對于隨機(jī)分配隱藏及盲法均未報(bào)告，無法進(jìn)行評價(jià)。所有研究均未見病例脫失，資料數(shù)據(jù)完整。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估如圖1所示。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 療效 11項(xiàng)研究^{[4-11，13-15]}報(bào)道了臨床有效率，各研究間無顯著異質(zhì)性（P=0.23，I²=24%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示中醫(yī)藥治療GLM有效率高于西醫(yī)治療[OR=3.11，95%CI（1.92，5.03），Z=4.63，P<0.00001]。如圖2所示。

2.2.2 乳房外形 3項(xiàng)研究^{[5，11，13]}描述了乳房外形，各研究間無異質(zhì)（P=0.87，I²=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，中醫(yī)藥治療GLM后乳房外形優(yōu)良率高于西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=14.50，95%CI（4.31，48.86），Z=4.32，P<0.0001]。見圖3。

2.2.3 毒副反應(yīng) 2項(xiàng)研究^{[10，14]}描述了乳房外形，各研究間存在異質(zhì)（P=0.15，I²=52%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，中醫(yī)藥治療GLM的毒副反應(yīng)發(fā)生率與西醫(yī)治療無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=0.57，95%CI（0.03，9.41），Z=0.39，P=0.69]。如圖4所示。

2.2.4 復(fù)發(fā)情況 6項(xiàng)研究^{[5，7，11-13，15]}報(bào)道了復(fù)發(fā)情況，各研究間存在異質(zhì)（P=0.01，I²=67%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，中醫(yī)藥治療GLM后的復(fù)發(fā)率與西醫(yī)治療無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=0.93，95%CI（0.31，2.83），Z=0.13，P=0.90]。如圖5所示。

2.3 發(fā)表性偏倚分析 對11篇文獻(xiàn)進(jìn)行有效率分析后，利用RevMan 5.3軟件繪制漏斗圖了解納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚情況。結(jié)果顯示各點(diǎn)基本對稱分布，提示不存在發(fā)表偏倚，如圖6所示。

3 討論

GLM是一種難治的乳腺良性疾病，因其病程長、遷延不愈、反復(fù)發(fā)作、嚴(yán)重影響乳腺美容而給患者帶來身心痛苦^[16]。在中醫(yī)古籍中并沒有對該病的明確記載，根據(jù)癥狀及臨床表現(xiàn)，該病可歸屬于中醫(yī)乳癰、乳癖、乳疽等范疇。《黃帝內(nèi)經(jīng)》指出“乳房屬胃”。《素問·經(jīng)脈別論》認(rèn)為“女子乳頭屬肝”。明代周文彩《外科集驗(yàn)方·乳癰論》載“夫乳癰者內(nèi)攻毒氣外感風(fēng)邪灌于血脈之間，發(fā)在乳房之內(nèi)，漸成腫硬，血凝氣滯或乳汁宿留，久而不散結(jié)成癰疽。清代沈金鰲《雜病源流犀燭》提出：“乳房屬胃，乳頭屬肝……此固女子常患之，而男子則稍有異者。”《醫(yī)宗金鑒·外科心法要訣》有關(guān)乳癰記載，多因胃火所致。本病發(fā)生與飲食不節(jié)、情志不暢、乳汁淤積、外感六淫邪毒、沖任失調(diào)等相關(guān)^[17]?，F(xiàn)代醫(yī)家對本病病因病機(jī)的觀點(diǎn)也不盡相同。林毅教授認(rèn)為本病病因多為乳汁淤積乳絡(luò)所致，應(yīng)重視中醫(yī)內(nèi)治法與外治法的結(jié)合，創(chuàng)新提出“燮理陰陽，立法衡通”作為總體治則^[18]。何海嬌等^[19]認(rèn)為部分GLM是一類“乳房風(fēng)濕病”，屬臟腑風(fēng)濕范疇。梁歡等^[20]認(rèn)為該病是以痰邪致病為主要病邪所引起的結(jié)塊性疾病，與中醫(yī)“痰濕夾雜”侵及肌膚相關(guān)。范洪橋等^[21]遵《內(nèi)經(jīng)》“陽化氣，陰成形”之旨，謹(jǐn)守病機(jī)，審因論治，把“益火之源以消陰翳”作為治療本病的理論依據(jù)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為GLM是一種自身免疫性疾病，具體病因尚不明確。根據(jù)中醫(yī)學(xué)對GLM認(rèn)識，在其治療上也出現(xiàn)了多種治療方法。本次研究Meta分析結(jié)果顯示，在GLM治療中，對照組采用不同的純西醫(yī)治療，研究組采用不同的中醫(yī)藥治療，總體治療結(jié)果顯示出中醫(yī)藥治療效果優(yōu)于西醫(yī)治療，同時(shí)乳房優(yōu)良率也是前者優(yōu)于后者，而在毒副反應(yīng)、復(fù)發(fā)方面無明顯差異。但是，此研究結(jié)果存在一定的局限性，部分原始研究未闡明隨機(jī)方法細(xì)節(jié)，未提及分配隱藏和盲法，可能導(dǎo)致主觀因素對研究的影響;納入的研究具體的中醫(yī)藥治療方法不盡相同，具體的中藥、劑量、療程亦各不相同，臨床異質(zhì)性大。因此，由于納入研究方法學(xué)上的限制，上述結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。

從目前的文獻(xiàn)資料中，也顯示了中醫(yī)藥治療GLM的研究方法尚待改進(jìn)。一是入選標(biāo)準(zhǔn)：GLM不同分期、不同證型與療效相關(guān)，中醫(yī)藥辨證分型治療是中醫(yī)治療的特色，需注重“某方（或某復(fù)方/某藥物/某方法）”治療GLM“某證型”或“某分期”的科研設(shè)計(jì)，以提高中醫(yī)藥干預(yù)措施的一致性。二是方法學(xué)：盲法設(shè)計(jì)可根據(jù)劑型進(jìn)行雙模擬，以便正確實(shí)施盲法和分配隱藏。三是療效評價(jià)：中醫(yī)藥治療GLM療程長是其缺點(diǎn)，而治療時(shí)間長短、隨訪時(shí)間窗與近期療效和遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)相關(guān)，要分別觀察不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的療效;除GLM療效治愈、好轉(zhuǎn)、無效的等級評價(jià)外，可以加入癥狀體征積分表、乳房滿意度、炎癥因子等多個(gè)觀察項(xiàng)目，客觀分析中醫(yī)藥對GLM改善局部癥狀、提高生活質(zhì)量、保持外形等的療效。四是臨床應(yīng)用：鑒于GLM病因病機(jī)不明，治療主要是以個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)為主，未來研究應(yīng)更加側(cè)重病因病機(jī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)以及中藥藥理機(jī)制研究，篩選出確實(shí)有效的方藥和治療方法，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，在臨床上推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2021-12-01 編輯：徐 雯）