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    水蛭膠囊質量標準研究

    2022-05-30 10:48:04楊元鳳楊仁惠韓云霞徐冉陳啟乾周訓蓉

    楊元鳳 楊仁惠 韓云霞 徐冉 陳啟乾 周訓蓉

    【摘 要】 目的:建立水蛭膠囊的質量標準。方法:采用薄層色譜法(TLC)對水蛭膠囊中的水蛭進行定性鑒別,采用凝血酶滴定法對水蛭膠囊抗凝血酶活性進行測定。結果:水蛭的TLC色譜斑點清晰,分離度好。水蛭膠囊抗凝血酶活性均值為142.0 U/g。結論:本研究建立的質量標準方法簡便、準確,可用于水蛭膠囊的質量控制。

    【關鍵詞】 水蛭膠囊;薄層鑒別;凝血酶滴定法;抗凝血酶活性

    【中圖分類號】R284.1?? 【文獻標志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517(2022)16-0030-03

    Study On the Quality Standard of Shuizhi Capsule

    YANG Yuanfeng1,3 YANG Renhui1,2 HAN Yunxia1,3 XU Ran4 CHEN Qiqian1 ZHOU Xunrong1,2*

    1.The Second Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine, Guiyang 550003,China;

    2.Hospital preparation research and development center, Guizhou University of Traditional Chinese Medicine,Guiyang

    550003,China;3.Hospital Traditional Chinese Medicine preparation research center, Guizhou University of Traditional

    Chinese Medicine, Guiyang 550003,China;4.Guizhou Medical University, Guiyang 550004,China

    Abstract:Objective To establish the quality standard of Shuizhi Capsule. Methods Thin-layer chromatography(TLC)method was used to identify the Hirudo qualitatively in Shuizhi Capsule. Thrombin titration method was adopted for the antithrombin activity of Shuizhi Capsule. Results The TLC spots of Shuizhi were clear and displayed a good separation; Detected mean value of antithrombinis activation was 142.0 U/g.Conclusion The quality standard method established in this study is accurate, simple and can be used for the quality control of Shuizhi Capsule.

    Key words:Shuizhi Capsule; TLC; Thrombin Titration; Antithrombin Activity

    糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一。發(fā)病初期,病情隱匿,患者不易于察覺,隨著病情的發(fā)展,可致肌肉萎縮、四肢潰瘍、壞疽,嚴重者甚至有截肢風險[1]。目前,臨床上對DPN的治療主要為西醫(yī)對癥處理,即胰島素注射、營養(yǎng)神經、止痛、抗氧化等,全面控制血糖,改善肢體微循環(huán),但臨床效果有限,且藥物長期服用毒副作用增多,患者難以堅持,影響療效[2-4]。水蛭膠囊為我院醫(yī)院制劑,前期臨床研究表明,該制劑不僅能緩解消除DPN患者手足麻木、肢體疼痛、感覺障礙等臨床不適癥狀,還能改善患者的感覺、運動神經傳導速度[5]。為了保障患者臨床用藥安全有效,研究采用TLC法定性鑒別水蛭,采用凝血酶滴定法測定水蛭抗凝血酶活性[6-8],為水蛭膠囊質量標準的建立提供依據(jù)。

    1 儀器與材料

    1.1 儀器 AB204S電子分析天平(上海菁海儀器有限公司);HH-4數(shù)顯恒溫水浴鍋(常州澳華儀器有限公司);YHG-600-S-Ⅱ型紅外快速干燥箱(賀德試器有限公司);SX2式箱形電阻爐(長沙市遠東電爐廠);FA2204N型電子天平(上海菁海儀器有限公司);舒美KQ-500DA型臺式數(shù)控超聲波清洗器(上海坤權生物科技有限公司);微量移液器(Nichiryo Japan) ;H2-16K醫(yī)用離心機(湖南可成儀器設備有限公司);硅膠G板(德國Merck)。

    1.2 試藥 水蛭藥材(批號:20180601,貴陽濟仁堂中藥飲片廠) 經貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院韓云霞主任鑒定為水蛭科螞蟥 (Whitmania pigra Whitman);水蛭(螞蟥)對照藥材(批號:121061-201806,中國食品藥品檢定研究院);凝血酶(批號:T832140-1KU,2000U/支)、牛纖維蛋白原(批號:F823833)、三羥甲基氨基甲烷(批號:T819511)均購自上海麥克林生化科技有限公司;水蛭膠囊(批號:181101、181102、181103,按制劑處方量稱取藥材400 g,70~80 ℃常壓干燥4 h,粉碎過80目篩,填充0#膠囊,分裝,0.4 g/粒,即得)。乙醇、石油醚(60~90℃)、丙酮、碘等為分析純。

    2 方法與結果

    2.1 薄層鑒別 參照(《中國藥典》[7]2015年版一部水蛭薄層色譜鑒別項下試驗:取本品內容物1 g,加乙醇5 mL,超聲處理15 min,濾過,取濾液作為供試品溶液。另取水蛭對照藥材1 g,同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2015年版四部通則0502)試驗[9],吸取上述兩種溶液各5 μL,分別點于同一硅膠G薄層板上,以石油醚(60~90 ℃)-丙酮(3∶1)為展開劑,展開,取出,晾干,碘顯色,日光下檢視。結果水蛭的供試品色譜中,在與對照藥材色譜相應的位置上,顯相同顏色的斑點。如圖1所示。

    2.2 抗凝血酶活性測定[6-8]

    2.2.1 試藥的配制

    2.2.1.1 三羥甲基氨基甲烷鹽酸緩沖液 取0.2 mol/L三羥甲基氨基甲烷溶液25? mL與0.1 moL/L鹽酸溶液約40 mL,加水至100 mL,調節(jié)pH值至7.4。

    2.2.1.2 凝血酶溶液 取凝血酶(含2000 U) 試劑適量,加生理鹽水溶解并配制成每1 mL含凝血酶40個單位的溶液。

    2.2.1.3 供試品溶液 取水蛭膠囊內容物1 g,精密稱定,加入生理鹽水5 mL,充分攪拌,浸提30min,浸提過程中時時搖晃,3000轉/min離心5 min,取上清液,即得。

    2.2.2 抗凝血酶活性的測定 精密量取供試品溶液100μL置試管中,加入含0.5%牛纖維蛋白原的三羥甲基氨基甲烷鹽酸緩沖液(臨用現(xiàn)配)200 μL,搖勻,置水浴中(37±1)℃溫提5 min,在此過程中每1 min滴加 5 μL 凝血酶溶液(40 U/mL),邊滴加邊輕輕搖晃直至可挑出白色絮狀物,記錄滴加凝血酶溶液的體積,按公式計算:U =C1V1/C2V2;式中U表示每1 g水蛭含凝血酶活性單位,U/g;C1表示凝血酶溶液的濃度,μ/mL;C2表示供試品溶液的濃度,g/mL;V1表示消耗凝血酶溶液的體積,μL;V2表示供試品溶液的加入量,μL。結果見表1。

    3 討論

    水蛭是我國傳統(tǒng)蟲類活血化瘀藥,具有破血逐瘀、通經活絡之功效[10]?,F(xiàn)代藥理學研究[11-13]表明,水蛭主要有抗凝血、抗血栓、降脂、抗細胞凋亡、抗腫瘤等藥理作用,主要用于治療心腦血管疾病、腫瘤、泌尿系統(tǒng)疾病、周圍神經損傷等多個病種[14]。水蛭一般用其干燥全體研磨成粉末入藥,但由于水蛭味咸、苦,直接打粉沖服,患者依從性差。我院中藥制劑研究中心將其干燥粉碎后直接填充膠囊制成膠囊劑,制成的膠囊劑可以掩蓋咸、苦味,提高患者依從性。通過臨床驗證,水蛭膠囊可明顯改善 DPN 患者的疼痛、異樣感等臨床癥狀,并且有助于改善患者的神經傳導速度[5]。為了保證制劑質量的可靠性和可控性,本研究對其薄層鑒別和抗凝血酶活性進行測定。

    3.1 薄層鑒別 研究對展開系統(tǒng)、展開劑的比例及檢視方法進行考察。預實驗參照《中國藥典》2015 年版一部水蛭薄層色譜鑒別項下的展開條件及顯色檢視方法進行試驗,結果色譜斑點不清晰、拖尾嚴重,不易于鑒別。分別考察正己烷-乙酸乙酯(4∶1)、石油醚(60~90 ℃)-丙酮(6∶1)、石油醚(60~90 ℃)-乙酸乙酯(2∶1)三種展開系統(tǒng)展開,取出,晾干,經日光、10%硫酸乙醇-105 ℃加熱、365 nm紫外燈及碘蒸氣熏四種檢視方式檢視,綜合比較分離度、斑點數(shù)目和拖尾情況,可確定石油醚(60~90 ℃)-丙酮(6∶1)為比較理想的展開系統(tǒng)以及碘顯色為比較理想的顯色檢視方法。經進一步對石油醚(60~90 ℃)-丙酮展開系統(tǒng)的比例,結果表明以石油醚(60~90 ℃)-丙酮(3∶1)展開后,水蛭藥材薄層色譜斑點的比移值合適且能很好分離。因此確定水蛭薄層鑒別的展開系統(tǒng)為石油醚(60~90 ℃)-丙酮(3∶1),顯色檢視方法為碘顯色。

    3.2 抗凝血酶活性測定 水蛭的活性成分為水蛭素,是迄今發(fā)現(xiàn)的最強的凝血酶特異性抑制劑[15]。目前水蛭素含量測定方法有:凝血酶滴定法、纖維蛋白原平板法、生色底物的比色法、凝血酶原時間試劑盒法及光散射法等[16]。其中,凝血酶滴定法是一種簡單經濟,應用廣泛的水蛭素活力測定方法??紤]到實驗條件及經濟成本,本實驗選擇凝血酶滴定法測定水蛭膠囊中水蛭素的抗凝血酶活性。實驗結果表明,水蛭膠囊的抗凝血酶活性均值為142.0 U/g,高于《中國藥典》2015年版一部水蛭含量測定項下水蛭中藥材含抗凝血酶活性應不低于16.0 U/g的要求[7]。實驗中所用生化試劑(三羥甲基氨基甲烷、凝血酶、牛纖維蛋白原)應冷藏在冰箱中,臨用時現(xiàn)配制,否則測定得到的抗凝血酶活性結果不準確。滴加凝血酶的次數(shù)一般不要超過5次,如果次數(shù)太多,則溶液中纖維蛋白原的濃度會越來越稀,反應現(xiàn)象不明顯。如果5次還沒有出現(xiàn)白色絮狀物則考慮稀釋樣品濃度。為了提高滴定的準確度,可梯度配備不同濃度的凝血酶溶液(即可由高濃度到低濃度逐步滴加)。同時在臨近凝固點時,滴加凝血酶的量可以逐步減少,以此減少測定誤差。

    參考文獻

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    (收稿日期:2021-12-28 編輯:陶希睿)

    基金項目:貴州省國內一流建設學科建設中藥學子課題項目(GNYL[2017]008號-7-號);貴州中醫(yī)藥大學校內項目(3040-04020001406)。

    作者簡介:楊元鳳 (1985-),女,漢族,碩士,副主任藥師,研究方向為醫(yī)院制劑及中藥藥效物質基礎研究。E-mail:369400274@qq.com

    通信作者:周訓蓉(1974-),女,漢族,本科,主任藥師,研究方向為醫(yī)院制劑研究及管理工作。E-mail:2398662779@qq.com

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