髕骨軟化癥動(dòng)物模型研究現(xiàn)狀

譚新訪　郭艷幸　郭珈宜　李峰

【摘 要】 近年來，關(guān)于髕骨軟化癥的研究主要圍繞臨床診斷與治療開展，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)研究領(lǐng)域空白較多。手術(shù)造模方法操作復(fù)雜，不能排除手術(shù)干預(yù)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，也不符合疾病的自然進(jìn)程，在應(yīng)用上有諸多限制。非手術(shù)造模對(duì)人的髕骨軟化癥進(jìn)程也較有借鑒意義，但是缺乏重復(fù)實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，造模成功率與穩(wěn)定性需要更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。期待未來能從髕骨形態(tài)、活動(dòng)度，髕股關(guān)節(jié)發(fā)育、力學(xué)關(guān)系以及勞損等角度，結(jié)合髕骨軟化癥的致病因素與易感因素進(jìn)行探索，或許能夠發(fā)現(xiàn)更全面、穩(wěn)定的動(dòng)物模型。了解髕骨軟化癥動(dòng)物模型的研究現(xiàn)狀，為髕骨軟化癥的實(shí)驗(yàn)研究提供參考與依據(jù)，促進(jìn)基礎(chǔ)研究的發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】 髕骨軟化癥；動(dòng)物模型；手術(shù)造模；非手術(shù)造模；綜述

髕骨軟化癥（chondromalacia patellae，CP）由ALMAN在1917年首先提出并一直沿用至今，主要是指髕骨軟骨經(jīng)過長期的慢性勞損后，導(dǎo)致髕股關(guān)節(jié)間軟骨發(fā)生軟化、腫脹、龜裂，甚至脫落等退行性變，引起膝前疼痛、活動(dòng)受限等癥狀［1］。CP患者臨床查體常有髕周壓痛、髕骨研磨試驗(yàn)陽性，自訴上下樓梯、爬山或者跪坐后疼痛癥狀加重，部分患者可能會(huì)有“假交鎖征”“打軟腿”等伴隨癥狀［2］。

CP占全科膝關(guān)節(jié)疼痛的11%～17%［3］，我國發(fā)病率為36.2%［4］，多年齡段均可發(fā)病，但好發(fā)于青壯年，女性比男性的患病率更高［5］，且女性患者的臨床表現(xiàn)更為嚴(yán)重［6］。年輕時(shí)的髕股關(guān)節(jié)疼痛可能是之后發(fā)生髕股關(guān)節(jié)炎的預(yù)測因子［7］。CP的發(fā)病原因主要是過度活動(dòng)造成的髕骨勞損，但是也受到其他因素的影響，比如創(chuàng)傷、髕骨不穩(wěn)定、髕骨骨內(nèi)壓增高、自身免疫、軟骨溶解等［8］。近年來，興起的關(guān)于髕股關(guān)節(jié)形態(tài)影響的研究，也被證實(shí)與CP發(fā)病有一定的關(guān)系［9］。但總體來看，CP致病因素基本與加重髕骨軟骨的勞損、影響髕下軟骨修復(fù)有關(guān)。

目前，對(duì)于CP的研究主要集中在對(duì)發(fā)病機(jī)制的探索［10-11］、疾病的影像學(xué)表現(xiàn)［12］、臨床診斷與臨床治療上［13-14］，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)研究空白較多。穩(wěn)定可靠的動(dòng)物模型是進(jìn)行CP動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)。了解CP動(dòng)物模型的研究現(xiàn)狀，為CP動(dòng)物模型的發(fā)展與創(chuàng)新奠定了基礎(chǔ)，促進(jìn)了CP基礎(chǔ)研究的進(jìn)展。

CP動(dòng)物模型可以分為直接模型和間接模型兩類。直接模型是指通過手術(shù)或者固定的方法，直接造成髕骨軟骨的病損；間接模型則是通過建造膝骨關(guān)節(jié)炎模型，導(dǎo)致髕骨軟骨或者髕股關(guān)節(jié)出現(xiàn)病變，重點(diǎn)觀測髕骨下軟骨及髕骨與股骨對(duì)應(yīng)面的病損。

1 直接模型

1.1 手術(shù)造模 手術(shù)造模是CP常用的方法。常見的手術(shù)造模方法可以分為兩類：一是通過手術(shù)直接造成髕骨或髕股關(guān)節(jié)軟骨表面的改變；二是通過手術(shù)改變髕骨位置或者髕股關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，間接產(chǎn)生髕骨或髕股關(guān)節(jié)軟骨的病變。

1993年LABERGE等［15］用10只雜交雌性犬進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，在其左側(cè)髕股溝植入聚乙烯薄膜覆蓋的定制金屬，并定期利用機(jī)械壓痕裝置對(duì)髕骨軟骨進(jìn)行原位機(jī)械壓痕實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行組織學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)在植入后3～6個(gè)月髕骨表面未見明顯退變或纖維化顫動(dòng)，6個(gè)月后髕骨表面顯示出顏色的變化。隨著植入時(shí)間的延長，基質(zhì)中蛋白多糖逐漸丟失?？衫眠@種方式建立CP動(dòng)物模型并研究CP退變的結(jié)果。

UTHAMANTHIL等［16］2006年建造馬CP模型。將動(dòng)物麻醉后，采用關(guān)節(jié)鏡技術(shù)接近關(guān)節(jié)，通過特制的工具摩擦髕骨軟骨表面，使軟骨損傷局限在表層。21 d后再次麻醉動(dòng)物，經(jīng)關(guān)節(jié)鏡檢查存在Ⅰ～Ⅱ級(jí)的髕骨軟骨軟化。這種造模方法可以對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的髕軟骨造成有效損傷；但是，由于技術(shù)限制，只適合應(yīng)用于大型動(dòng)物身上。

在CP的相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，利用手術(shù)改變髕骨位置或者髕股關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，從而建造CP動(dòng)物模型的方法也很常見。髕骨半脫位或者傾斜會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨負(fù)荷異常，引起髕股關(guān)節(jié)疼痛癥狀［17］。

比如，M?LLER等［18］1989年利用手術(shù)將實(shí)驗(yàn)兔的脛骨結(jié)節(jié)進(jìn)行外側(cè)移位，并在脛骨后方加裝螺釘固定防止結(jié)節(jié)向內(nèi)側(cè)滑動(dòng)，以此增加Q角，造成一側(cè)髕骨排列不良，另一側(cè)截骨固定作對(duì)比。6周后，病理檢查發(fā)現(xiàn)10只動(dòng)物中有8只在實(shí)驗(yàn)側(cè)出現(xiàn)了髕骨關(guān)節(jié)軟骨不同程度的退變；3個(gè)月時(shí)，出現(xiàn)延伸至中間帶的裂隙。RYU等［19］1997年重復(fù)過類似的實(shí)驗(yàn)，通過手術(shù)將實(shí)驗(yàn)兔的脛骨粗隆向外側(cè)移位，并用鋼絲固定；在確定手術(shù)成功誘發(fā)髕骨半脫位與髕骨關(guān)節(jié)處的異常剪力后，選擇不同時(shí)間處死動(dòng)物并取材進(jìn)行病理觀察；結(jié)果顯示，有髕骨半脫位引起的應(yīng)力可以導(dǎo)致髕骨軟骨改變，但病變輕微，與人CP病變機(jī)制相似。

髕股關(guān)節(jié)的解剖結(jié)構(gòu)參數(shù)與CP發(fā)病具有密切的關(guān)系，除了Q角異常，髕骨高度、髕骨適合角、髕骨傾斜角等也會(huì)影響髕骨軟骨的健康，可以用來誘導(dǎo)CP動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停?0］。亓建洪等［21］和王國良等［22］在不同的時(shí)間進(jìn)行髕骨傾斜誘導(dǎo)CP動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，通過緊縮髕外側(cè)支持帶造成髕骨傾斜，利用影像檢查測量髕骨傾斜角，術(shù)后飼養(yǎng)一段時(shí)間后進(jìn)行取材觀察，證實(shí)髕骨傾斜導(dǎo)致髕骨外側(cè)軟骨面出現(xiàn)了軟骨軟化。

1.2 非手術(shù)造模 手術(shù)造模雖然在CP動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中具有較為廣泛的應(yīng)用，但因手術(shù)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在一定負(fù)面影響，且在操作上要求較高，所以尋求簡便可靠的非手術(shù)造模方法也一直是CP動(dòng)物造模的追求。手術(shù)造模的方法是通過造成髕骨半脫位或者髕骨傾斜，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生髕骨軟骨的軟化、脫落等；如果非手術(shù)手段能穩(wěn)定造成髕骨半脫位或者髕骨傾斜，在理論上也可以對(duì)髕骨軟骨造成損傷。

SANT'ANNA等［23］研究實(shí)驗(yàn)性兔髕骨半脫位后髕股關(guān)節(jié)軟骨的組織學(xué)變化時(shí)，將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在膝外翻狀態(tài)下用矯形器石膏固定2周，造成股四頭肌肌張力低下，然后注射藥物，手動(dòng)誘發(fā)髕骨半脫位2周，每日30 min。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，半脫位關(guān)節(jié)雖然肉眼上沒有明顯的變化，但是在顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)有軟骨基質(zhì)的裂隙、蛋白多糖的減少，尤其是髕骨軟骨中央?yún)^(qū)域出現(xiàn)退行性改變。證明這種先固定后間歇被動(dòng)運(yùn)動(dòng)的方法可以有效地誘發(fā)兔軟骨軟化，是一種有效的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?/p>

2 間接模型

2.1 手術(shù)造模 有學(xué)者認(rèn)為，CP是髕股關(guān)節(jié)炎的早期癥狀之一，而髕股關(guān)節(jié)炎是膝骨關(guān)節(jié)炎的一種［24］，所以可以利用膝骨關(guān)節(jié)炎的造模方法建造髕股關(guān)節(jié)炎模型或者在膝骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型上觀測髕股關(guān)節(jié)以及髕骨軟骨，應(yīng)用于CP研究。

Pond-Nuki技術(shù)（即前交叉韌帶切斷術(shù)）是膝骨關(guān)節(jié)炎的經(jīng)典造模方法［25］。WENZ等［26］研究證實(shí)，這種造模方法也可以造成犬髕骨軟骨表面暗淡，并使之呈現(xiàn)淡藍(lán)色變色；隨著造模后觀察時(shí)間的延長，髕骨軟骨表面出現(xiàn)缺陷，失去原本的光滑與光澤。

PINGSMANN等［27］在綿羊股骨內(nèi)擴(kuò)髓逆行植入鈦釘，然后在術(shù)后1，3，5，6，9個(gè)月時(shí)處死動(dòng)物，對(duì)膝關(guān)節(jié)進(jìn)行放射學(xué)檢查，以了解骨贅的生長與生長位置，以及軟骨退變的跡象，并運(yùn)用分級(jí)系統(tǒng)評(píng)估軟骨退變和骨贅形成。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3個(gè)月實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物均出現(xiàn)明顯的骨關(guān)節(jié)炎大體改變和影像學(xué)體征，并開始出現(xiàn)小的骨贅，軟骨變薄，肉眼未觀察到軟骨纖維化顫動(dòng)，達(dá)到早期髕股關(guān)節(jié)炎的標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 非手術(shù)造模 TAKAHASHI等［28］通過給大鼠注射碘乙酸鈉誘導(dǎo)髕股關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎模型，在髕股關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨中觀察到具有代表性的骨關(guān)節(jié)炎組織病理學(xué)改變，并發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物髕下脂肪墊與滑膜出現(xiàn)炎癥改變，且病變的嚴(yán)重程度與藥物的使用劑量密切相關(guān)。

WANG等［29］和BEI等［24］分別通過短縮實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的髕韌帶，造成髕骨下垂，將兔子和大鼠建立早期髕股關(guān)節(jié)炎模型，都取得了滿意的結(jié)果。

BEI等［30］也曾用髕韌帶短縮的方法聯(lián)合卵巢切除法建立動(dòng)物模型，用于雷洛昔芬延緩去卵巢大鼠髕股關(guān)節(jié)炎軟骨降解，及改善軟骨下骨微結(jié)構(gòu)。

3 小結(jié)與展望

在CP研究中，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)呈現(xiàn)不均衡發(fā)展的狀態(tài)，缺乏可靠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，限制了CP基礎(chǔ)研究的進(jìn)步。當(dāng)前檢索到的手術(shù)造模方法大多年代久遠(yuǎn)，技術(shù)與理論層面都亟待更新。常用手術(shù)造模方法在應(yīng)用上有諸多限制，操作過程復(fù)雜，不能排除手術(shù)干預(yù)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，也不符合疾病的自然進(jìn)程。非手術(shù)造模方法雖然排除了手術(shù)的干預(yù)，造模原理對(duì)人CP進(jìn)程也有借鑒意義，但是缺乏重復(fù)實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，造模成功率與穩(wěn)定性需要更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

利用骨關(guān)節(jié)炎模型或者髕股關(guān)節(jié)炎模型進(jìn)行CP實(shí)驗(yàn)研究，在一定程度上缺乏說服力。一些學(xué)者認(rèn)為，髕股關(guān)節(jié)炎是膝骨關(guān)節(jié)炎的一種，只是病變部位有所不同［31-33］，但也有學(xué)者認(rèn)為，髕股關(guān)節(jié)炎的癥狀早于膝骨關(guān)節(jié)炎出現(xiàn)［27］，而CP常出現(xiàn)在髕股關(guān)節(jié)炎的早期［34］。CP和骨關(guān)節(jié)炎的模型在致病機(jī)制、造模方式、模型主要癥狀上具有明顯的區(qū)別。CP主要是由于髕骨軟骨或者髕股關(guān)節(jié)軟骨的過度活動(dòng)或者異常磨損，造成軟骨局部的炎癥；除周圍滑膜的病變外，基本不累及其他結(jié)構(gòu)，與活動(dòng)的強(qiáng)度以及髕股關(guān)節(jié)解剖結(jié)構(gòu)以及髕骨的體積有關(guān)［35-36］；模型建造的重點(diǎn)是模仿關(guān)節(jié)的過度活動(dòng)或者異常磨損。骨關(guān)節(jié)炎則主要是關(guān)節(jié)的退行性變引起，與年齡增長、激素水平變化等息息相關(guān)；是一種系統(tǒng)性、代謝性疾病，在癥狀上不僅表現(xiàn)為軟骨的磨損、變薄，也表現(xiàn)為關(guān)節(jié)間隙以及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的異常，甚至?xí)匈樕铩⒂坞x體的產(chǎn)生［37-38］；模擬病變的主要關(guān)注點(diǎn)是關(guān)節(jié)軟骨以及軟骨下骨的退行性改變，也有針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候動(dòng)物模型的研究［39-40］。

致病因素與疾病癥狀上的差異決定了CP模型與骨關(guān)節(jié)炎模型的不同?；谝陨显?，用膝骨關(guān)節(jié)炎的模型或者髕股關(guān)節(jié)炎模型進(jìn)行CP實(shí)驗(yàn)研究，需要進(jìn)行針對(duì)性改進(jìn)，才能更符合CP研究要求。CP主要癥狀是膝前關(guān)節(jié)的疼痛，病變集中于髕骨與股骨滑車溝的軟骨，脛骨平臺(tái)、膝關(guān)節(jié)半月板沒有病變或病變輕微，不存在關(guān)節(jié)骨贅，所以針對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的造模部位需要進(jìn)行調(diào)整，例如主要針對(duì)髕股關(guān)節(jié)間隙進(jìn)行造模藥物注射。同時(shí)，由于致病因素的差異，CP與關(guān)節(jié)軟骨的過度活動(dòng)或異常磨損關(guān)系密切，所以運(yùn)動(dòng)造?？赡芨m合CP模型的建造，可以考慮被動(dòng)運(yùn)動(dòng)的方法或者改變髕骨解剖位置配合運(yùn)動(dòng)的方法進(jìn)行造模。

目前，CP動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯坑邢蓿?jīng)典模型的建立需要多層次、全方面的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)不能遴選出經(jīng)典有效的公認(rèn)模型。未來如果能從髕骨形態(tài)、髕股關(guān)節(jié)發(fā)育、髕骨活動(dòng)度、髕股關(guān)節(jié)解剖結(jié)構(gòu)、髕股關(guān)節(jié)力學(xué)關(guān)系，以及髕股關(guān)節(jié)勞損等角度，結(jié)合CP的致病因素與易感因素進(jìn)行實(shí)驗(yàn)探索，或許能夠發(fā)現(xiàn)全面且穩(wěn)定的動(dòng)物模型。

CP經(jīng)典動(dòng)物模型的建立需要更多的學(xué)者以嚴(yán)謹(jǐn)、求真的態(tài)度進(jìn)行反復(fù)的實(shí)驗(yàn)探索與驗(yàn)證。

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