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    二四萆薢湯治療急性痛風性關節(jié)炎的作用機制與臨床應用探討

    2022-05-30 22:10:01王文炎黃裳王進軍
    風濕病與關節(jié)炎 2022年11期
    關鍵詞:土茯苓牛膝虎杖

    王文炎 黃裳 王進軍

    【摘 要】 根據古籍和現代文獻,通過歸納、分析急性痛風性關節(jié)炎的發(fā)病機制,二四萆薢湯的主治功效及其中部分中藥的藥理作用,對二四萆薢湯治療急性痛風性關節(jié)炎的作用機制及臨床應用進行探討。認為二四萆薢湯治療急性痛風性關節(jié)炎的理論依據充分,不僅具有較好的療效,而且可能替代或減少抗炎、降尿酸、抗感染西藥的用量,有助于降低不良事件的發(fā)生率,彌補西藥治療急性痛風性關節(jié)炎禁忌證的真空,使更多患者獲益。二四萆薢湯應用于急性痛風性關節(jié)炎具有重要的臨床意義。

    【關鍵詞】 急性痛風性關節(jié)炎;二四萆薢湯;四妙散;四土湯;病因病機;發(fā)病機制;主治功效;藥理作用

    急性痛風性關節(jié)炎(acute gouty arthritis,AGA)是一種由于體內嘌呤代謝異常,導致高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA),單鈉尿酸鹽(monosodium urate,MSU)沉積于關節(jié)而引起的急性關節(jié)炎,嚴重者出現關節(jié)破壞、腎功能受 損等[1]。若HUA控制不佳,則AGA反復發(fā)作,且頻率逐漸增高。目前,西醫(yī)學主要單用或聯合應用非甾體抗炎藥(NSAIDs)、秋水仙堿和糖皮質激素等藥物抗炎止痛對癥治療[2-3]。但這些藥物不良反應較大,如NSAIDs可導致消化道出血或心肌梗死等不良事件,秋水仙堿可引起惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應和肝功能損傷,糖皮質激素可引起高血壓病、糖尿病、骨質疏松,以及誘發(fā)感染等不良反應。臨床上,尤其面對老年或有較多基礎疾病的患者,往往束手無策。臨床實踐發(fā)現,二四萆薢湯治療AGA療效顯著,應用廣泛。筆者基于AGA的病因病機與發(fā)病機制,結合文獻分析二四萆薢湯的主治功效及部分中藥的藥理作用,探討其治療AGA的作用機制以及臨床應用。

    1 中醫(yī)病因病機

    中醫(yī)學認為,AGA的病因包括內因和外因。內因責之體質稟賦與飲食不節(jié),外因責之起居不慎。路志正[4]認為,本病與體質、環(huán)境、生活習慣等密切相關,多由六淫侵襲后而生。《素問·生氣通天論篇》曰:“高粱之變,足生大丁,受如持虛。”表明飲食不節(jié)是AGA的重要病因。張華東等[5]對此分析認為,“高粱”即“膏粱”,包括含有大量嘌呤的精細谷物和肥甘厚膩的肉制品,人體攝入過多易致體內嘌呤代謝紊亂而成HUA,并誘發(fā)AGA。

    根據歷代醫(yī)家對AGA病機的認識與論述,AGA的病機可概括為濕(痰)、熱之毒蘊結,痹阻經脈,病性為標實。本病屬內外雜合而成病,食膏粱厚味,脾胃運化失司,濕(痰)濁內生,蘊而生熱,久者化為毒,風寒暑濕燥火等外邪襲之,遂引動內蘊之濕(痰)、熱、瘀邪阻滯經脈,凝于關節(jié)而發(fā)為關節(jié)紅、腫、熱、痛等癥。AGA以濕熱之毒為主,臨床特點表現為發(fā)病急,來勢兇猛,尿酸升高,紅細胞沉降率增快,關節(jié)紅腫熱痛,疼痛劇烈如虎咬[4]。李濟仁[6]認為,痛風之毒、熱、濕、痰、瘀、虛互為因果,臨床證型夾雜,急性發(fā)作期的證型有毒熱攻沖、熱痹經絡。劉元祿[7]認為,AGA多由外邪引發(fā),濕、熱、毒邪滯于筋骨關節(jié),其病機以濕、熱、毒邪三者相兼,臨證時據瘀毒、熱毒、濕毒之偏甚,以四妙散加減治之。

    2 西醫(yī)發(fā)病機制

    代謝和遺傳性因素是HUA的危險因素[8]。代謝性因素主要為飲食不節(jié),攝入過多的乙醇、紅肉、海鮮和含糖飲料等,而這些物質在代謝過程中既可以直接升高血尿酸濃度,又可間接通過中間代謝產物(尿酸、乳酸)抑制腎臟尿酸鹽的排泄形成HUA。葡萄糖易化轉運蛋白9(SLC2A9)和ATP結合盒轉運子G2(ABCG2)基因變異是血清尿酸含量升高的兩個遺傳性因素[9]。遺傳基因存在男女性別差異,是男女痛風患病率不同的原因[10-11]。

    研究顯示,HUA形成的原因包括物質代謝過程中尿酸生成過多或排泄減少,或兩者兼有,其中排泄減少是HUA的主要原因。葡萄糖在肝臟通過一系列的代謝轉化為次黃嘌呤,次黃嘌呤在黃嘌呤氧化還原酶(XOD)的作用下生成尿酸。約70%的尿酸通過腎臟排泄,其余的通過腸道排泄[9,12]。作為痛風的主要危險因素,HUA通常會導致MSU晶體在關節(jié)中沉積,在感染、創(chuàng)傷、飲食等因素的作用下誘發(fā)AGA。

    AGA的發(fā)病機制復雜,新近的研究認為,關節(jié)局部沉積的MSU激活固有免疫系統,啟動炎癥反應而發(fā)病。固有免疫識別受體可分為2種,一種是位于細胞膜上的Toll樣受體(TLR),另一種是位于細胞質中的核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(NLRP3)[13]。NLRP3能夠與凋亡相關斑點樣蛋白(ASC)以及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)形成NLRP3炎性小體信號轉導通路,通過識別MSU配體后調控炎癥反應。在AGA發(fā)病過程中,TLR/核轉錄因子-κB(NF-κB)信號通路和NLRP3炎癥小體信號通路共同參與調控炎癥反應。在內源性危險信號(如MSU)和外源性危險信號(病原體、創(chuàng)傷及飲食飲食)刺激下,常駐于關節(jié)巨噬細胞通過TLR/NF-κB信號通路合成前體白細胞介素-1β(IL-1β),同時激活并在NLRP3炎癥小體的切割下分泌成熟的IL-1β[9,13]。IL-1β通過活化中性粒細胞和肥大細胞放大炎癥反應,同時釋放一系列炎癥前細胞因子、趨化因子和炎癥介質如活性氧、前列腺素E2和溶酶體酶等[14]。

    3 二四萆薢湯治療AGA

    3.1 二四萆薢湯的主治功效 二四萆薢湯由四妙散與四土湯加萆薢、虎杖組成。藥物組成:蒼術10 g、黃柏10 g、薏苡仁30 g、土牛膝20 g、土茯苓30 g、土大黃10 g、土貝母10 g、萆薢15 g、虎杖20 g。臨證劑量可隨癥狀輕重增減。

    四妙散見于《成方便讀》(清·張秉承著),由蒼術、黃柏、牛膝、薏苡仁4味藥組成,主治濕熱下注的痿證,現臨床上亦用于治療濕熱蘊結之痛風,取得較好療效。蒼術辛溫而燥,擅燥濕運脾、化濕濁,為中焦燥濕化濁、運脾;黃柏苦寒,長于清下焦?jié)駸?、解毒;薏苡仁甘、淡而涼,具有利水滲濕、除痹解毒之功,擅入陽明胃經,滲濕利筋絡;土牛膝甘、微苦微酸而寒,具有活血祛瘀、瀉火解毒、利尿通淋之功,能使?jié)?、熱、瘀毒隨小便而出;蒼術、薏苡仁相配,燥濕與滲濕相濟,運脾與健脾共用,濕濁自當得除;濕去熱孤,伍以黃柏清其熱,熱自當無依而去;土牛膝引藥直達邪之巢穴,使?jié)駸狃龆緩男”愣觥K乃幭嗪?,共奏祛濕泄?jié)?、清熱解毒、消腫除痹的功效。

    四土湯系國醫(yī)大師梅國強的自擬方,由土茯苓、土大黃(羊蹄根)、土牛膝、土貝母組成[15]。臨床上用此方治療濕、熱、瘀毒所致的各類病證,收效顯著[16-17]。土茯苓最擅利濕泄?jié)帷⒔舛?,為治療痛風之首選要藥。土茯苓為除濕濁、清熱毒、利關節(jié)之要藥?!侗静菥V目》載其:“治拘攣骨痛,惡瘡臃腫?!薄侗静菡x》曰:“土茯苓,利濕去熱,能入絡,搜剔濕熱之蘊毒……而此以滲利下導為務……深入百絡,關節(jié)疼痛?!蓖链簏S具有涼血止血、解毒殺蟲之效,擅祛熱毒、瘀毒,使熱毒、瘀毒隨大便而下。土牛膝具有活血祛瘀、瀉火解毒、利尿通淋之功效,擅祛濕毒、熱毒、瘀毒,使?jié)穸尽岫倦S小便而出。土貝母具有解毒、化痰消腫之效,擅祛痰濁之毒。土大黃、土牛膝相合,前后分消,開門祛邪,給濕(濁)、熱、瘀之邪毒以出路。四藥相合,共奏清熱解毒、利濕泄?jié)帷⒒鱿[止痛之功[18]。

    目前,有一些文獻報道四妙散加味治療痛風,筆者認為,AGA的病機為濕、熱、毒三者兼有,四妙散解毒之力稍顯不足,配伍擅祛濕(濁)、熱、瘀之邪毒的四土湯,并加以擅祛濕濁的萆薢和擅利濕、解毒、祛瘀的虎杖,使得利濕泄?jié)?、清熱解毒、消腫止痛之功更顯??v觀全方,蒼術、薏苡仁、萆薢、土茯苓、土牛膝合用,苦溫燥濕與甘淡滲濕相合,運脾與健脾相濟,并加以土牛膝引濕濁從小便而出,則濕濁蘊毒得去得解;黃柏、土大黃、虎杖合用,苦寒清熱燥濕解毒與清熱利濕解毒相合,并加以土大黃引濕、熱、瘀之蘊毒從大便而出;土大黃、土牛膝共用,前后分消,開門祛邪,給濕(濁)、熱、瘀之蘊毒以出路。故二四萆薢湯共奏利濕泄?jié)?、清熱解毒、消腫止痛之功。

    3.2 二四萆薢湯中部分單味中藥的藥理作用 現代藥理研究顯示,二四萆薢湯中多種中藥成分具有抗炎止痛、降尿酸、抗菌抗病毒的作用。

    3.2.1 抗炎止痛 二四萆薢湯中的牛膝、土茯苓、萆薢、土大黃、虎杖等中藥活性成分從多層面、多環(huán)節(jié)、多靶點緩解AGA炎癥反應,發(fā)揮抗炎止痛作用。研究發(fā)現,牛膝、土茯苓總黃酮可能通過抑制NLRP3炎癥小體(NLRP3、ASC、Caspase-1)裝配,降低其蛋白和mRNA表達[19],抑制炎性細胞因子(IL-1β、IL-6、IL-18)表達[20];萆薢能下調單核細胞趨化蛋白-1、細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1的基因表達[21];土大黃能夠抑制促炎因子的生成和環(huán)氧合酶-2(COX-2)表達,增加抑炎因子的水平[22];虎杖苷中的白藜蘆醇通過激活沉默信息調節(jié)因子(SIRT1)促進巨噬細胞向M2極化[23],降低NF-κB、炎癥因子、炎癥介質的蛋白表達[24]。

    3.2.2 降尿酸 土茯苓、萆薢、牛膝、虎杖、黃柏等藥物可以從抑制尿酸合成和促進尿酸排泄兩個方面發(fā)揮降尿酸的作用。土茯苓和虎杖均可抑制XOD活性,減少尿酸生成和促進尿酸排泄,具有雙重降尿酸作用[20-21,24-26]。牛膝總皂苷抑制尿酸的重吸收而降低血清尿酸[27]。

    3.2.3 抗菌抗病毒 土大黃有體外抑菌和殺菌作用及抗病毒作用[22],土茯苓配方顆粒具有較好的抗菌作用[28],黃柏水煎液或醇浸劑對多種細菌具有抑制作用[29],土貝母具有一定的抗病毒作用[30]。

    另外,土大黃苷可有效抑制血小板凝集,具有與阿司匹林相當的療效[31]。土茯苓注射液可抑制下腔靜脈血栓及體外血栓形成[28]。

    3.3 二四萆薢湯治療AGA的作用機制 二四萆薢湯的主治功效與AGA的病機相契合,該方苦溫燥濕與甘淡滲濕相合,運脾與健脾相濟,并加以土牛膝引濕濁從小便而出,則濕濁蘊毒得去得解;苦寒清熱燥濕解毒與清熱利濕解毒相合,全方共奏利濕泄?jié)帷⑶鍩峤舛?、消腫止痛之功,治療AGA可獲得較好的臨床療效。

    現代藥理研究證實,二四萆薢湯中的部分中藥或活性成分具有抗炎止痛、降尿酸、抗菌抗病毒等藥理作用,正契合AGA的病因病理。首先,土茯苓、萆薢、牛膝、虎杖、土大黃等中藥活性成分從多層面、多環(huán)節(jié)、多靶點發(fā)揮抗炎止痛的作用。其次,土茯苓、萆薢、牛膝、虎杖、土大黃、黃柏等藥物可以從抑制尿酸合成和(或)促進尿酸排泄兩個方面發(fā)揮降尿酸作用。最后,土大黃、土茯苓、黃柏、土貝母等中藥具有抗菌抗病毒的作用。另外,土大黃、土茯苓還具有抗血栓形成的作用。

    4 二四萆薢湯治療AGA的臨床應用

    二四萆薢湯具有治療AGA的理論依據,還有類似抗炎藥(NSAIDs和糖皮質激素)、降尿酸藥物、抗生素的藥理作用,可能替代或減少抗炎鎮(zhèn)痛、降尿酸或抗生素藥物的用量,降低不良事件的發(fā)生率,彌補西藥禁忌證的應用空間,使更多痛風患者獲益。

    二四萆薢湯的主治功效及其部分單味中藥的藥理作用分別與AGA的病機和病理相契合。方與證、藥理與病理相一致,故二四萆薢湯治療AGA可獲得較好的療效。

    研究顯示,四妙散可以通過調節(jié)NLRP3/IL-1β信號通路緩解AGA臨床癥狀[32]。加味四妙方可緩解HUA合并GA關節(jié)腫脹,降低血清SUA水平,其作用機制可能與調控NLRP3炎性小體及下游炎癥因子IL-1β和TNF-α的分泌有關[33]。申玲玲等[34]采用數據挖掘技術,全面搜集、整理中醫(yī)藥治療AGA的處方后發(fā)現,使用頻率最高的中藥是薏苡仁、黃柏、蒼術、土茯苓,高頻藥物組合為“黃柏-蒼術”“蒼術-薏苡仁”“黃柏-薏苡仁”。

    目前,治療AGA主要單用或聯合NSAIDs、秋水仙堿和糖皮質激素止痛,小劑量降尿酸藥物,伴有感染者使用抗生素。在臨床上,由于這些藥物的不良反應和禁忌證,留下了許多治療空白,如老年或有較多基礎疾病的患者,使用這些藥物往往面臨著很大風險,而醫(yī)生對此束手無策。臨床實踐及初步研究發(fā)現,二四萆薢湯或其中單味中藥具有抗炎止痛、降尿酸、抗菌抗病毒等作用,可以發(fā)揮類似抗炎、降尿酸或抗感染藥物的藥理作用,且無不良反應。故二四萆薢湯治療AGA,可能替代或減少抗炎、降尿酸及抗生素的用量,有助于減少不良事件發(fā)生,彌補西藥禁忌證的空白,使更多患者獲益。因此,二四萆薢湯用于治療AGA具有重要的臨床意義。

    5 小結與展望

    根據AGA的臨床表現,脈證合參,其病機可概括為濕熱蘊毒。AGA病理表現為遺傳傾向與代謝因素導致嘌呤代謝異常,出現HUA和(或)MSU沉積,在感染、創(chuàng)傷、飲食因素的刺激下誘發(fā)固有免疫反應,啟動炎癥反應。二四萆薢湯的主治功效及其部分中藥的藥理作用分別與AGA的病機和病理相契合。方與證、藥理與病理相一致,故二四萆薢湯治療AGA可獲得較好療效。同時,二四萆薢湯還可以發(fā)揮類似抗炎、降尿酸及抗生素等藥物的藥理作用。

    本文初步探討了二四萆薢湯治療AGA的作用機制及其臨床應用,這對中醫(yī)藥治療AGA具有重要的臨床意義。但同時本文也有一些不足:①二四萆薢湯的藥物成分并不清楚,藥理作用亦不明確。本文所談到的藥理作用只是二四萆薢湯中部分單味中藥的藥理作用,而多種具有類似藥理作用的中藥一起煎煮后,它們的藥理作用不明確;②目前尚缺乏二四萆薢湯治療AGA的循證證據和科學依據。因此,今后有必要進一步開展二四萆薢湯治療AGA的相關研究,為其臨床應用提供依據。

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