“物稀為貴”的治療理念

精神分裂癥藥物治療總體原則

2006年3月，臺(tái)灣的張文和教授在上海進(jìn)行了“抗精神病藥物治療的‘三五原則”的演講，隨后將演講內(nèi)容整理發(fā)表于《中國(guó)新藥與臨床雜志》同年第6期。所謂的“三五”原則是指：一是選藥的“五要”原則，即有效、安全、便宜、方便及易換；二是確保安全的“五不要”守則，即避免錐體外癥候群、高催乳素血癥、并用抗精神病藥物、與抗膽堿能藥物聯(lián)用及體重增加；三是必須停藥（或換藥）的五種“要不得”意外，即抗精神病藥物惡性癥候群、粒性白血球缺乏癥、急性心肌炎、心室性傳導(dǎo)障礙及新發(fā)II型糖尿病。張文和教授所倡導(dǎo)的藥物治療原則的核心，如“五不要”守則和五種“要不得”的嚴(yán)重不良反應(yīng)，來(lái)源于英國(guó)精神醫(yī)學(xué)研究院的抗精神病藥物處方指南，即早期版本的《Maudsley精神科處方指南》。

現(xiàn)將2021年最新版《Maudsley精神科處方指南》的精神分裂癥藥物治療總體原則推介如下：

第一，應(yīng)使用盡可能低的劑量。對(duì)于每個(gè)患者，劑量應(yīng)滴定到已知有效的最低劑量；只有在用藥1～2周后患者明顯表現(xiàn)出療效不佳或無(wú)效才應(yīng)增加劑量。（越來(lái)越多的證據(jù)表明，除非改變劑量或藥物，否則2周時(shí)無(wú)效是后期不良預(yù)后的有力預(yù)測(cè)因素。）

第二，定期給予長(zhǎng)效注射劑，即使劑量沒(méi)有變化，血漿水平也會(huì)在啟用后至少6～12周內(nèi)上升。因此，這段時(shí)間內(nèi)的劑量增加是難以評(píng)價(jià)的。首選的方法是確定口服藥物在特定劑量下的療效和耐受性，然后以長(zhǎng)效注射劑形式給出該藥物的等效劑量。如果這是不容易做到的，那么個(gè)人長(zhǎng)效注射劑的目標(biāo)劑量應(yīng)該是在臨床試驗(yàn)中確定的最佳劑量（盡管對(duì)于早期應(yīng)用的長(zhǎng)效注射劑并不總是有這樣的數(shù)據(jù)）。

第三，對(duì)于絕大多數(shù)患者，建議使用單一抗精神病藥物（聯(lián)用或不聯(lián)用情緒穩(wěn)定劑或鎮(zhèn)靜催眠藥物）。除了特殊情況（如氯氮平與其他抗精神病藥物的合用增效治療），抗精神病藥物多藥合用一般應(yīng)避免，因?yàn)椴涣挤磻?yīng)負(fù)擔(dān)增加，與QT延長(zhǎng)和心源性猝死相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)增加。

第四，只有在單一抗精神病藥物（包括氯氮平）療效明顯不足的情況下，才應(yīng)使用聯(lián)合抗精神病藥物。在這種情況下，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估和記錄聯(lián)合用藥對(duì)目標(biāo)癥狀的效果和不良反應(yīng)。如果沒(méi)有明顯的療效，治療應(yīng)恢復(fù)到單一的抗精神病藥物治療。

第五，一般來(lái)說(shuō)，抗精神病藥物不應(yīng)該用作“必要時(shí)”的鎮(zhèn)靜催眠藥物。建議使用有時(shí)間限制的苯二氮?類(lèi)藥物或鎮(zhèn)靜催眠藥物（如異丙嗪）。

第六，抗精神病藥物治療的療效和不良反應(yīng)應(yīng)使用臨床認(rèn)可的評(píng)定量表和患者病歷中的記錄進(jìn)行評(píng)估。

第七，對(duì)于服用抗精神病藥物者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)身體健康（包括血壓、脈搏、心電圖、血糖和血脂）。

第八，當(dāng)減?？咕癫∷幬飼r(shí)，以先多后少的雙曲線方式緩慢減少劑量，以最大限度地減少停藥癥狀和反跳性精神病的風(fēng)險(xiǎn)。

精神分裂癥藥物治療的步驟與近期發(fā)展

關(guān)于精神分裂癥的合理用藥，首先應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格遵循上述藥物治療原則或藥物治療指南。這是藥物治療的合格門(mén)檻和規(guī)范化。盡管各類(lèi)精神分裂癥治療指南或藥物治療流程不盡一致，藥物治療一般都分為五個(gè)步驟。第一步，即初始治療均推薦單一抗精神病藥物治療，激越/攻擊或失眠可短期加用苯二氮?類(lèi)藥物或鎮(zhèn)靜催眠藥物。第二步，療效不佳或無(wú)效者換另一個(gè)單一抗精神病藥物治療。第三步，至少兩種單一抗精神病藥物足劑量足療程治療仍然療效不佳或無(wú)效，即針對(duì)難治性患者一致推薦單用氯氮平。第四至五步，單用氯氮平無(wú)效后才考慮聯(lián)用其他抗精神病藥物或加用其他精神藥物增效治療。精神分裂癥的藥物治療流程非常簡(jiǎn)潔實(shí)用，但實(shí)際臨床工作中執(zhí)行質(zhì)量仍有待提高。

精神分裂癥合理用藥的近期發(fā)展主要體現(xiàn)在藥物基因組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，由此推動(dòng)了藥物治療的個(gè)體化或精準(zhǔn)化。與藥物相關(guān)的基因多態(tài)性，涉及四個(gè)環(huán)節(jié)：藥物腸胃吸收轉(zhuǎn)運(yùn)的P-糖蛋白，藥物肝臟代謝的細(xì)胞色素P450酶，藥物血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)的P-糖蛋白，藥物靶位點(diǎn)的多巴胺受體、5-羥色胺受體等。

其中，藥物肝臟代謝酶的基因多態(tài)性資料最為充分，并且可以將某些細(xì)胞色素P450酶（如CYP2D6酶、CYP2C19酶等）劃分為正常代謝者（extensive metabolizer，EM；即快代謝者或廣泛代謝者；占75%～85%）、中間代謝者（intermediate metabolizer，IM；占10%～15%）、慢代謝者（poor metabolizer，PM；占5%～10%）和超快代謝者（ultrarapid metabolizer，UM；占1%～10%）。不過(guò)，細(xì)胞色素P450酶的遺傳多態(tài)性存在人種差異。

例如，CYP2D6酶慢代謝者在白種人中占5%～10%，在黃種人中不足1%；CYP2C19酶慢代謝者在白種人中占3%～5%，在黃種人中占15%～20%。黃種人包括中國(guó)人群還存在60%高頻分布的中間代謝型CYP2D6*10亞型，這也是解釋多種藥物如普萘洛爾、普羅帕酮、氟哌啶醇等日劑量低于白種人的原因。目前，抗精神病藥物的藥物基因組學(xué)檢測(cè)已經(jīng)非常普及，但檢測(cè)報(bào)告的解讀仍有需要進(jìn)行不斷的完善，相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)也應(yīng)加強(qiáng)，從而提高對(duì)臨床應(yīng)用的參考價(jià)值。

精神分裂癥藥物治療的最高境界—— “物稀為貴”

精神分裂癥合理用藥的理想或最高境界是極簡(jiǎn)化，換一句話就是“物稀為貴”（Less is more）。2014年在柏林召開(kāi)的歐洲神經(jīng)精神藥理年會(huì)上，荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)的Lieuwe de Haan教授闡述了精神分裂癥的低劑量和有時(shí)限抗精神病藥物治療策略，強(qiáng)調(diào)了“物稀為貴”的治療理念。這一治療理念與“應(yīng)使用盡可能低的劑量”和“初始治療均推薦單一抗精神病藥物治療”等總體原則和治療流程非常契合。充分領(lǐng)會(huì)這一治療理念，可以促進(jìn)精神分裂癥藥物治療的規(guī)范化。

精神分裂癥的藥物治療中存在一些值得關(guān)注并應(yīng)盡力糾正的弊端，這些弊端正是倡導(dǎo)“物稀為貴”的治療理念所亟待克服的。

首先，多個(gè)抗精神病藥物聯(lián)用以及其他精神藥物加用治療甚為普遍。多個(gè)抗精神病藥物聯(lián)用并未獲得充足的循證支持，反而有文獻(xiàn)報(bào)道與住院率、住院時(shí)間、不良反應(yīng)、用藥劑量、治療費(fèi)用以及死亡率的增加有關(guān)。臨床相對(duì)廣泛的多個(gè)抗精神病藥物聯(lián)用既是為了提高療效，也是為了響應(yīng)臨床需求如控制紊亂行為、逐步交叉換藥以及氯氮平難治患者的增效。對(duì)于難治性患者，治療指南一致推薦單用氯氮平，單用氯氮平無(wú)效后才考慮聯(lián)用其他抗精神病藥物或加用其他精神藥物增效治療。因此，精神分裂癥的臨床實(shí)踐中，單一使用抗精神病藥物仍然是主要的治療原則，從而體現(xiàn)用藥品種的“物稀為貴”。

其次，高劑量甚至超高劑量抗精神病藥物的使用屢見(jiàn)不鮮。高劑量往往也是多個(gè)抗精神病藥物聯(lián)用的必然現(xiàn)象，也是第一代抗精神病藥物臨床應(yīng)用遺留的弊端。高劑量更易帶來(lái)藥物不良反應(yīng)是毋庸置疑的，超高劑量抗精神病藥物的臨床獲益也缺乏循證支持。目前臨床應(yīng)用的抗精神病藥物均為阻斷多巴胺受體的藥物。這類(lèi)藥物所致的較高腦紋狀體多巴胺D2受體占有，與更糟的主觀體驗(yàn)、更嚴(yán)重的陰性癥狀以及抑郁有關(guān)，也是藥物治療不依從的主要原因。de Haan教授的研究表明，腦紋狀體多巴胺D2受體占有在60%～70%之間具有最佳的主觀體驗(yàn)，進(jìn)而挑戰(zhàn)了學(xué)科領(lǐng)域普遍認(rèn)同抗精神病作用的D2受體占有在65%～80%之間。受體的過(guò)度占有會(huì)出現(xiàn)受體上調(diào)，從而可能產(chǎn)生對(duì)高劑量的耐受和適應(yīng)，并導(dǎo)致后續(xù)減量或停用的艱難。精神分裂癥患者是神經(jīng)發(fā)育性障礙，包括突觸可塑性功能的失調(diào)或低下?，F(xiàn)有的多數(shù)抗精神病藥物不利于突觸可塑性的改善，高劑量應(yīng)用時(shí)更有可能帶來(lái)無(wú)法挽回的突觸可塑性損傷。因此，抗精神病藥物的給藥劑量常常需要比常用劑量更低，這是值得倡導(dǎo)的用藥劑量的“物稀為貴”。

最后，抗精神病藥物的長(zhǎng)效注射劑得到越來(lái)越多的重視和應(yīng)用。長(zhǎng)效注射劑極大地減少了給藥頻率，在提高藥物治療依從性方面具有不可替代的作用，從而有利于保持患者的病情穩(wěn)定，穩(wěn)定的病情有助于患者的功能康復(fù)。然而，需要密切觀察遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的早期征象，如口舌頰三聯(lián)征即“兔唇綜合征”，做到盡早識(shí)別、盡早處置。長(zhǎng)效注射劑的應(yīng)用可以實(shí)現(xiàn)用藥頻率的“物稀為貴”。

抗精神病藥物的過(guò)早減停是患者和家屬的不當(dāng)期望，也是部分醫(yī)生的“好心辦壞事”。目前，國(guó)際精神病學(xué)界已形成共識(shí)，精神分裂癥患者往往需要無(wú)限期治療。人們熟知并樂(lè)于接受高血壓和糖尿病等是慢性疾病，在充分控制病情基礎(chǔ)上仍需要終身治療。精神分裂癥則是起病于青少年和成人早期，多數(shù)病程遷延，功能受損程度更大、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。盡管大約20%患者疾病和功能恢復(fù)良好，有可能逐漸減停抗精神病藥物，但是目前尚無(wú)有效指標(biāo)預(yù)測(cè)患者結(jié)局的好壞。如果在精神分裂癥患者初始治療中貫徹“物稀為貴”的藥物治療理念，就有可能減少治療藥物帶來(lái)的損傷，患者的功能重建和回歸社會(huì)才有希望，將來(lái)的減停藥物才有可能順利，至少可以在部分患者中實(shí)現(xiàn)有時(shí)限的治療。

總之，精神分裂癥的合理用藥包括三個(gè)層面：貫徹藥物治療指南，提高用藥的規(guī)范化；識(shí)別患者個(gè)體差異，追求用藥的精準(zhǔn)化；最高境界“物稀為貴”，合理用藥需極簡(jiǎn)化。用一個(gè)成語(yǔ)來(lái)概述精神分裂癥的合理用藥是實(shí)現(xiàn)“至臻至簡(jiǎn)”，“至臻”是追求完美，即規(guī)范和精準(zhǔn)；“至簡(jiǎn)”就是“物稀為貴”。

王傳躍，博士，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師、精神分裂癥專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜專(zhuān)家?，F(xiàn)任中國(guó)藥理學(xué)會(huì)藥物基因組學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)調(diào)控專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員、中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)精神衛(wèi)生分會(huì)委員、北京藥理學(xué)會(huì)理事、北京藥學(xué)會(huì)藥物安全評(píng)價(jià)委員會(huì)委員等，《中華精神科雜志》《中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志》《臨床精神醫(yī)學(xué)雜志》編委，《國(guó)際精神病學(xué)雜志》和《精神醫(yī)學(xué)雜志》特約編委。研究方向：精神分裂癥的藥物治療和生物標(biāo)志物研究。至2022年9月，主持或參與國(guó)家級(jí)課題17項(xiàng)、省部級(jí)課題14項(xiàng)、局級(jí)課題10項(xiàng)。參與教材和專(zhuān)著編寫(xiě)43部，發(fā)表論文398篇，其中SCI收錄論文206篇。