肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良發(fā)病機(jī)制及影像學(xué)研究進(jìn)展

林妍冰，夏 焙

(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院深圳兒科臨床學(xué)院，廣東 深圳 518000； 2.深圳市兒童醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，廣東 深圳 518000)

肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良(alveolar capillary dysplasia, ACD)為新生兒先天性肺部疾病，可致肺部毛細(xì)血管密度減少、位置異常及肺動(dòng)脈壁增厚，伴肺小葉發(fā)育不良、淋巴管擴(kuò)張、遠(yuǎn)端小動(dòng)脈肌化及肺靜脈錯(cuò)位等，從而引起新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓(persistent pulmonary hypertension of newborn, PPHN)，最終可致呼吸衰竭[1-2]。1981年，JANNEY等[3]報(bào)道1例尸檢結(jié)果為ACD的足月新生兒，之后陸續(xù)報(bào)道上百例ACD，其死亡率接近100%[4]，并僅可通過肺組織活檢確診。近年來，隨著技術(shù)的不斷更新和發(fā)展，影像學(xué)診斷ACD取得了一定進(jìn)展。

1 ACD病因及發(fā)病機(jī)制

1.1FOXF1基因突變 既往文獻(xiàn)[5]報(bào)道，約10% ACD呈家族性，提示其或?yàn)檫z傳性疾病。2009年，STANKIEWICZ等[6]提出ACD與ForkheadBoxF1(FOXF1)基因突變有關(guān)。FOXF1基因位于常染色體16q24.1區(qū)，對(duì)人胚胎發(fā)育，特別是肺部發(fā)育具有重要作用[7]。一項(xiàng)針對(duì)嚙齒動(dòng)物胚胎的研究[8]結(jié)果顯示，其胚外中胚層分化中存在FOXF1表達(dá)，而血管及造血干細(xì)胞最早出現(xiàn)于卵黃囊壁胚外中胚層的血島上，表明FOXF1可影響卵黃囊血管生成。有學(xué)者[9]發(fā)現(xiàn)多數(shù)ACD患兒存在FOXF1雜合點(diǎn)突變(OMIM 601089)及染色體16q24.1區(qū)基因組拷貝數(shù)變異(copy number variants, CNV)，包括FOXF1及其上游調(diào)控區(qū)涉及胎兒肺表達(dá)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA基因LINC01081和LINC01082。據(jù)報(bào)道[1]，F(xiàn)OXF1基因突變可能與肺或心臟發(fā)育異常有關(guān)，而FOXC2和FOXL1基因突變則可能與心、胃腸道、泌尿或生殖系統(tǒng)疾病有關(guān)，上述相關(guān)性有助于解釋ACD患兒常合并肺外畸形的遺傳學(xué)因素。此外，F(xiàn)OXF1亦為小鼠胚胎發(fā)育的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。FOXF1單倍劑量不足(FOXF1 +/-)與出生后小鼠死亡率增加、肺發(fā)育不全、肺葉融合及肺血管生成減少有關(guān)[10]。

1.2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化蛋白3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3) STAT3為胚胎發(fā)育、癌變、器官損傷及修復(fù)過程中細(xì)胞增殖的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[11]。PRADHAN等[10]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXF1可于轉(zhuǎn)錄水平上激活STAT3，或直接與STAT3蛋白結(jié)合，以調(diào)節(jié)基因表達(dá)；且FOXF1突變抑制FOXF1和STAT3轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)表達(dá)，直接減少內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管生成；此外，以納米粒子介導(dǎo)的STAT3基因可刺激FOXF1突變小鼠生成肺血管，表明STAT3或可用于治療ACD。

1.3 血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(serotonine transporter, SERT) SERT為影響出生時(shí)肺血管重塑和適應(yīng)外界環(huán)境過程的重要蛋白。研究[12]表明，ACD患兒無(wú)SERT蛋白表達(dá)，而其他非ACD所致肺動(dòng)脈高壓患兒SERT表達(dá)則未見明顯減少，由此推測(cè)SERT或?yàn)镕OXF1下游靶標(biāo)之一。SERT亦可調(diào)節(jié)血清素，而血清素水平升高可致肺動(dòng)脈高壓[13]，故SERT缺乏可能為ACD患兒肺動(dòng)脈高壓的原因之一。

1.4 其他 NORVIK等[14]通過解剖發(fā)現(xiàn)缺乏內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)小鼠肺部存在ACD表現(xiàn)，提示eNOS缺乏可致其肺發(fā)育不良和致死性呼吸衰竭。JOZA等[15]觀察胎兒肺部發(fā)育，發(fā)現(xiàn)3類信號(hào)素(class 3 semaphorins, Sema3)與神經(jīng)纖毛蛋白1(neuropilin-1, Nrp1)相互作用，共同參與支氣管血管樹的早期形成及肺泡-毛細(xì)血管呼吸膜的后期發(fā)育；且Nrp1及Sema3缺乏小鼠肺組織發(fā)育嚴(yán)重缺陷，鏡下可見類似ACD的病理特征，包括毛細(xì)血管密度降低、肺靜脈擴(kuò)張及位置異常和肺表面活性劑生成減少，最終導(dǎo)致新生小鼠出現(xiàn)呼吸窘迫而死亡。上述結(jié)果提示，Sema3-Nrp1信號(hào)傳導(dǎo)是肺血管發(fā)育的重要因素。

2 ACD病理改變

正常肺組織中，扁平狀Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞與肺泡毛細(xì)血管緊密相貼，有助于氣體交換；而ACD患兒肺泡間隔彌漫性增厚及肺泡毛細(xì)血管網(wǎng)顯著減少并遠(yuǎn)離肺泡上皮。扁平狀Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞被圓柱狀Ⅱ型細(xì)胞替代[3]，此為發(fā)紺和難治性低氧血癥的病理基礎(chǔ)。上述病變呈彌漫性改變，導(dǎo)致ACD進(jìn)展快，可使患兒迅速死于呼吸衰竭。多數(shù)ACD患兒動(dòng)脈及支氣管附近肺靜脈和小靜脈位置異常，表現(xiàn)為肺動(dòng)脈與相鄰肺靜脈伴行或處于同一鞘膜內(nèi)，即“肺靜脈錯(cuò)位”[16]，錯(cuò)位的靜脈系擴(kuò)張的支氣管靜脈[14]；光學(xué)顯微鏡下可見ACD肺泡及肺小葉發(fā)育不良、淋巴管擴(kuò)張、肺泡間隔增厚、遠(yuǎn)端小動(dòng)脈肌化和肺小動(dòng)脈中層平滑肌增生等[16]。由于ACD病情進(jìn)展快且不穩(wěn)定，僅約10%以下患兒經(jīng)肺組織活檢確診[16]，其余ACD病例系經(jīng)尸檢確診。

3 ACD影像學(xué)表現(xiàn)

影像學(xué)檢查ACD的主要方法為胸部X線攝片(chest X-ray, CXR)、胸部CT及肺部超聲(lung ultrasound, LUS)等；血管造影及光聲成像亦可用于診斷ACD，尚待更多臨床數(shù)據(jù)加以證實(shí)。相比CXR，胸部CT可較好地反映肺部病變程度；但ACD患兒多為新生兒或嬰幼兒，不宜對(duì)其反復(fù)多次進(jìn)行CT檢查。LUS具有無(wú)電離輻射、床旁監(jiān)測(cè)等優(yōu)勢(shì)，可診斷肺實(shí)變、肺水腫及肺畸形等，可為檢出ACD肺部非實(shí)質(zhì)性病變及監(jiān)測(cè)病情變化提供影像學(xué)依據(jù)。

3.1 CXR CXR診斷肺部非實(shí)質(zhì)性病變的敏感度和特異度分別為55.6%和77.5%[17]，臨床醫(yī)生常于患兒呼吸困難或血氧飽和度下降等緊急情況下以之初步探尋病因。早期ACD CXR多無(wú)明顯異常表現(xiàn)，之后部分患兒可出現(xiàn)非特異性彌漫性磨玻璃影和/或氣胸，多由醫(yī)療干預(yù)(如機(jī)械通氣)所致，與疾病本身無(wú)明顯相關(guān)。目前普遍認(rèn)為CXR所示ACD肺部表現(xiàn)多與疾病嚴(yán)重程度不符，并不能為診斷ACD提供證據(jù)。

3.2 超聲心動(dòng)圖(echocardiogram, ECHO) ECHO可有效診斷PPHN[18]、監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展及評(píng)估治療效果[19]；聯(lián)合床旁LUS有助于評(píng)估PPHN潛在病因，且敏感度及特異度均高于CXR[17]。ACD的典型臨床表現(xiàn)為明顯發(fā)紺、呼吸窘迫和頑固性嚴(yán)重低氧血癥[16]，即PPHN癥狀，故入院時(shí)常以ECHO為首選檢查方法；但ECHO僅能診斷結(jié)構(gòu)性心血管畸形所致PPHN，不能診斷ACD[20]。

3.3 LUS LUS可用于重癥監(jiān)護(hù)室鑒別診斷新生兒肺部疾病和評(píng)估治療效果[21]。2019年，有學(xué)者[17]發(fā)現(xiàn)部分LUS表現(xiàn)基本正常的PPHN患兒最終被確診為ACD或動(dòng)脈導(dǎo)管狹窄，建議對(duì)持續(xù)低氧血癥并經(jīng)ECHO確診為PPHN的患兒，在啟用體外循環(huán)膜人工氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)之前，應(yīng)以LUS進(jìn)一步鑒別肺動(dòng)脈高壓可能病因，并判斷是否需進(jìn)行肺穿刺活檢，以制定合理治療方案。

圖1 LUS診斷PPHN患兒的思路[17]

LUS可見正常人肺內(nèi)A線隨呼吸滑動(dòng)，健康新生兒亦可于出生后數(shù)小時(shí)內(nèi)見少量B線[22]，之后逐漸消失。ACD在LUS表現(xiàn)主要為雙肺彌漫性A線，伴肺滑動(dòng)征，部分可見稀疏B線。經(jīng)ECHO確診PPHN患兒LUS發(fā)現(xiàn)A線伴肺滑動(dòng)征提示ACD可能；僅見A線時(shí)，若存在肺點(diǎn)征，則考慮肺氣腫；出現(xiàn)稀疏B線時(shí)，應(yīng)考慮肺間質(zhì)病變，包括支氣管肺發(fā)育不良及間質(zhì)水腫等；出現(xiàn)密集和/或融合B線時(shí)，則需考慮新生兒常見肺部疾病，包括呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome, RDS)、肺胎糞吸入(meconium aspiration syndrome, MAS)及肺炎等[17,23]。見圖1。

3.4 血管造影 HINTZ等[24]對(duì)2例ACD患兒及1例PPHN患兒進(jìn)行心血管造影，均見其肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良，并最終經(jīng)尸檢證實(shí)。隨后有學(xué)者[25]報(bào)道，ACD患兒肺動(dòng)脈造影表現(xiàn)為明顯肺毛細(xì)血管充盈缺損或充盈延遲，由此提出血管造影可用于診斷ACD。目前尚無(wú)針對(duì)ACD的心血管造影檢查標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。CT血管造影(CT angiography, CTA)則被SLOT等[16]認(rèn)為對(duì)多數(shù)肺部外周毛細(xì)血管病變存在局限性，無(wú)法為診斷ACD提供影像學(xué)依據(jù)。

3.5 CT ACD患兒CXR表現(xiàn)無(wú)明顯異?；騼H見輕微異常時(shí)，CT可發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肺部病變，包括雙側(cè)廣泛磨玻璃樣影、肺動(dòng)脈高壓引起肺動(dòng)脈內(nèi)徑增大及肺小葉間隔增大等[20]。胸部CT有助于鑒別ACD或先天性心臟病所致肺動(dòng)脈高壓，故對(duì)頑固性低氧血癥伴心血管、消化、泌尿生殖系統(tǒng)畸形等且高度疑診ACD患兒，建議常規(guī)行胸部CT檢查，以判斷其肺部病變嚴(yán)重程度及是否需行肺穿刺活檢[26]。

3.6 光聲成像(photoacoustic imaging, PAI) 單一聲學(xué)成像中，由于波的散射特性，波束穿透組織的深度不理想。PAI是利用超聲換能的混合成像技術(shù)，能以納秒脈沖紅移的激光束照射組織，使光子在組織內(nèi)擴(kuò)散，導(dǎo)致局部組織升溫并膨脹，并通過超聲換能器檢測(cè)其瞬間膨脹產(chǎn)生的壓力波而轉(zhuǎn)換成像[27]。相比光學(xué)成像、超聲、MRI、CT、PET和SPECT等其他成像技術(shù)，PAI具有更高的空間分辨率和深度穿透力，并與現(xiàn)有超聲成像技術(shù)兼容，以低頻率超聲獲得深層組織成像[27]，并可結(jié)合胃腸道、膀胱微創(chuàng)內(nèi)鏡成像及循環(huán)腫瘤細(xì)胞術(shù)中(體內(nèi)流式細(xì)胞術(shù))成像等評(píng)估相應(yīng)部位腫瘤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等。有學(xué)者[15,27]認(rèn)為PAI有望用于肺間質(zhì)結(jié)構(gòu)成像，成為診斷ACD的有效手段。

4 肺移植治療ACD

肺移植為目前治療ACD的唯一有效手段。文獻(xiàn)[28-31]中，共11例ACD患兒接受雙肺移植，多為非典型ACD，即臨床癥狀較輕，病理組織學(xué)檢查提示肺部病變不均勻；供體來源均為腦死亡嬰兒；術(shù)后5年患兒生存率較低，主要死亡原因?yàn)楦腥净蚺懦夥磻?yīng)。2020年，對(duì)1例于5月齡確診的ACD男性患兒于其6歲時(shí)行右肺下葉移植術(shù)，供體為其母；移植后13個(gè)月因左肺移植后淋巴細(xì)胞增生性疾病(post-transplant lymphoproliferative disorder， PTLD)而行左肺上葉切除術(shù)；術(shù)后7個(gè)月患兒恢復(fù)良好，無(wú)復(fù)發(fā)跡象[28]。

5 小結(jié)與展望

ACD與FOXF1基因突變或缺失有關(guān)。影像學(xué)檢查有助于早期確診ACD，以改善患兒預(yù)后。LUS可識(shí)別PPHN患兒肺部非實(shí)質(zhì)性病變、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)病情變化，評(píng)估肺移植術(shù)后早期改變[32]；CTA可檢出ACD患兒毛細(xì)血管充盈缺損或充盈延遲等特殊表現(xiàn)；而胸部CT有助于鑒別肺動(dòng)脈高壓究系A(chǔ)CD或先天性心臟病所致。此外，有學(xué)者[33]認(rèn)為超聲造影劑可通過肺毛細(xì)血管床，提示超聲造影或可用于診斷ACD，尚有待驗(yàn)證。