原發(fā)性腹膜后平滑肌肉瘤手術(shù)治療的臨床效果分析

李陽，丘輝，吳劍揮，李成鵬，劉伯南，劉峭，郝純毅，呂昂

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所軟組織與腹膜后腫瘤中心/惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京 100142

平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma，LMS）是起源于平滑肌細(xì)胞的軟組織肉瘤，常發(fā)生于子宮、胃腸道等，腹膜后也是較常見的發(fā)生部位之一[1-2]。原發(fā)性腹膜后平滑肌肉瘤（retroperitoneal leiomyosarcoma，RLMS）是腹膜后肉瘤的常見類型，約占20%，發(fā)生率僅次于脂肪肉瘤[3]。外科手術(shù)是可切除RLMS治療的基石，其術(shù)后8年的總生存率約為40%[4]。在腹膜后肉瘤的各種亞型中，RLMS相對(duì)容易出現(xiàn)遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移，高達(dá)50%的患者死亡與遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移有關(guān)[4-5]。研究表明，RLMS的圍手術(shù)期化療未能顯著改善患者的生存結(jié)局[4,6-7]。因此，對(duì)于可切除的RLMS，根治性手術(shù)切除仍是首要選擇。對(duì)于不可切除的晚期RLMS病例（如遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移、重要臟器受累等），以吉西他濱+多西他賽、多柔比星以及曲貝替定為代表的化療方案具有一定的療效[8]。由于腹膜后腔潛在空間較大，即使腫瘤體積巨大，累及多個(gè)臟器，也可能沒有明顯的癥狀，且RLMS常起源于腹膜后大血管壁（如下腔靜脈、腎靜脈、生殖靜脈等）或累及鄰近的大血管[9]，因此，此類手術(shù)往往需要聯(lián)合臟器切除（包括聯(lián)合大血管切除）以實(shí)現(xiàn)en-bloc切除，這對(duì)手術(shù)團(tuán)隊(duì)的理念、經(jīng)驗(yàn)、技術(shù)等提出了很高的要求[10]。本研究分析RLMS手術(shù)治療的臨床效果，分享筆者團(tuán)隊(duì)的診治體會(huì)，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院軟組織與腹膜后腫瘤中心2011—2020年收治的41例RLMS患者的臨床資料?；颊吣挲g34～83歲，中位年齡為53（43，64）歲；男性6例（14.6%），女性35例（85.4%）。22例（53.7%）患者存在首發(fā)臨床表現(xiàn)，其中腹部脹痛或不適13例（31.7%），腰背部不適6例（14.6%）、腫物可捫及5例（12.2%）、發(fā)熱2例（4.9%）、便秘2例（4.9%）、膀胱刺激征2例（4.9%）、直腸刺激征1例（2.4%）；其余19例（46.3%）患者無首發(fā)臨床表現(xiàn)，均于健康體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤。27例（65.9%）患者無RLMS手術(shù)史，為初治病例；其余14例（34.1%）患者有RLMS手術(shù)史，為復(fù)發(fā)病例。所有患者的影像學(xué)和病理資料均分別經(jīng)過影像科和病理科的復(fù)核。術(shù)前所有患者均簽署手術(shù)知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）符合RLMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）在我院行RLMS相關(guān)的手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）胃腸道及子宮來源的平滑肌肉瘤；（2）同時(shí)或既往存在其他惡性腫瘤；（3）同時(shí)參加其他研究。

1.3 圍手術(shù)期管理

患者均完善術(shù)前評(píng)估及經(jīng)多學(xué)科查房討論，排除禁忌證后實(shí)施手術(shù)。手術(shù)均由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院軟組織與腹膜后腫瘤中心的外科團(tuán)隊(duì)完成。手術(shù)均以en-bloc切除為目標(biāo)，必要時(shí)進(jìn)行聯(lián)合臟器切除，并視情況對(duì)切除的重要血管進(jìn)行重建（斷端吻合、鄰近血管搭橋、人工血管置換等）。術(shù)后予以預(yù)防性抗感染（第二代頭孢菌素為主）、營養(yǎng)支持、預(yù)防血栓形成等措施。對(duì)于聯(lián)合大血管切除的患者，如無高危出血風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后盡早（24 h后）予以低分子肝素抗凝。術(shù)后定期復(fù)查四肢動(dòng)靜脈血管超聲、腹盆腔CT（通常1次/周），并及時(shí)處理潛在的并發(fā)癥。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）手術(shù)相關(guān)指標(biāo)：腫瘤病灶數(shù)目、FNCLCC分級(jí)【根據(jù)1984年由法國癌癥中心聯(lián)盟肉瘤學(xué)組（Fédération Nationale de Centres de Lutte Contre le Cancer，F(xiàn)NCLCC）制定的分級(jí)系統(tǒng)對(duì)腫瘤進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)[11]】、手術(shù)切除情況【完全切除（R0+R1）定義為“手術(shù)者判定徹底切除了肉眼可見腫瘤”，反之定義為不完全切除（R2）[11-13]】、聯(lián)合臟器切除情況、聯(lián)合大血管切除情況、腫瘤最大徑、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間。（2）術(shù)后并發(fā)癥情況，根據(jù)Clavien-Dindo分級(jí)對(duì)術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行分級(jí)[14]。（3）圍手術(shù)期死亡情況。（4）術(shù)后隨訪情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用R語言（4.0.5版）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以M（QL，QU）表示，計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示。本研究的主要預(yù)后終點(diǎn)是術(shù)后總生存期，次要終點(diǎn)是術(shù)后無復(fù)發(fā)生存期。生存曲線采用Kaplan-Meier法繪制。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)相關(guān)指標(biāo)

41例患者中，腫瘤病灶數(shù)目：單個(gè)病灶28例（68.3%）、多個(gè)病灶13例（31.7%）；FNCLCC分級(jí)：G1 2例（4.9%）、G2 24例（58.5%）、G3 15例（36.6%）。40例患者（97.6%）實(shí)現(xiàn)完全切除，1例因腹盆腔腫物多發(fā)融合而無法實(shí)現(xiàn)完全切除。有38例（92.7%）患者行腹膜后腫物聯(lián)合臟器切除術(shù)，共切除155個(gè)臟器，聯(lián)合切除的臟器主要有結(jié)直腸、輸尿管、大血管、腎臟、小腸、子宮、脾臟、膽囊、胰腺體尾部等，其余3例為單純腹膜后腫物切除。未聯(lián)合大血管切除的患者有26例（63.4%），聯(lián)合大血管切除的患者有15例（36.6%），包括聯(lián)合切除下腔靜脈6例、髂動(dòng)脈+髂靜脈4例，髂靜脈2例、下腔靜脈+髂動(dòng)脈1例、下腔靜脈+髂靜脈1例、腸系膜上靜脈1例，其中有9例患者因血管缺損長度較大，需使用人工血管置換完成重建（4例下腔靜脈、5例髂血管），其余6例無需人工血管重建。切除腫瘤的中位長徑為10（7，19）cm，中位手術(shù)時(shí)間為5.7（3.9，7.1） h，中位術(shù)中出血量為400（200，1 500）mL，中位術(shù)后住院時(shí)間為14（10，20）d。見表1。

表1 手術(shù)相關(guān)指標(biāo)

表1（續(xù)）

2.2 術(shù)后并發(fā)癥情況及圍手術(shù)期死亡情況

41例患者中，7例（17.1%）患者出現(xiàn)并發(fā)癥，其中Ⅰ級(jí)1例（2.4%），為行人工血管置換患者；Ⅱ級(jí)4例（9.8%），其中3例為未行大血管手術(shù)患者、1例為行人工血管置換患者；Ⅳ級(jí)有2例（4.9%），其中1例為未行大血管手術(shù)患者、1例為行人工血管置換患者，見表2。無圍手術(shù)期死亡病例。

表2 術(shù)后并發(fā)癥情況

2.3 術(shù)后隨訪情況

隨訪截至2021年11月23日，中位隨訪時(shí)間為50.0（32.6，71.5）個(gè)月，無失訪患者。隨訪期間13例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，11例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移（單純肺轉(zhuǎn)移4例，單純肝轉(zhuǎn)移3例，肝肺同時(shí)轉(zhuǎn)移3例，肢體轉(zhuǎn)移1例），10例患者死亡。排除1例未實(shí)現(xiàn)完全切除的患者后，對(duì)其余40例患者進(jìn)行生存分析?；颊咧形豢偵嫫谖催_(dá)到，5年總生存率及無復(fù)發(fā)生存率分別為65.7%（95%CI為49.3%～87.7%，圖1A）及54.6%（95%CI為38.8%～76.8%，圖1B）。

圖1 RLMS患者的術(shù)后生存曲線

3 討論

RLMS是腹膜后肉瘤中常見的類型，具有腹膜后肉瘤的普遍特點(diǎn)，例如通常起病隱匿、一經(jīng)發(fā)現(xiàn)往往瘤體較大、與周邊解剖關(guān)系復(fù)雜等。由于目前的系統(tǒng)治療效果尚不夠理想，因此，對(duì)于可切除病例，根治性切除仍是唯一可能治愈的方式[15]。因RLMS常累及多個(gè)臟器，手術(shù)治療時(shí)往往需聯(lián)合臟器切除。此外，RLMS好發(fā)于腹膜后大血管，有相當(dāng)一部分病例起源于或侵犯腹膜后大血管，常需聯(lián)合大血管切除及重建。en-bloc切除作為臨床醫(yī)師一致的原則和目標(biāo)，其具體的手術(shù)方式取決于RLMS的位置、大小及其與周邊的解剖關(guān)系等。

本中心在術(shù)前全面細(xì)致的評(píng)估和多學(xué)科診療的基礎(chǔ)上，積極開展聯(lián)合臟器切除術(shù)（包括聯(lián)合大血管切除）。在本研究的41例患者中，除1例患者未能實(shí)現(xiàn)完全切除外，其余患者均實(shí)現(xiàn)了完全切除（97.6%，40/41），38例（92.7%）進(jìn)行了聯(lián)合臟器切除，15例（36.6%）聯(lián)合了腹膜后大血管切除。本研究中，結(jié)直腸、輸尿管、大血管及腎臟等為最常聯(lián)合切除的臟器，其中下腔靜脈、髂靜脈及髂動(dòng)脈是最常聯(lián)合切除的血管。聯(lián)合消化道切除并行人工血管重建術(shù)曾存在一些手術(shù)安全方面的顧慮。傳統(tǒng)理念認(rèn)為，由于人工血管作為移植物，存在著對(duì)感染的耐受性較差、更容易形成血栓等劣勢(shì)，而消化道手術(shù)則屬于污染手術(shù)，更容易誘發(fā)移植物相關(guān)的感染。因此，同期行消化道手術(shù)和腹盆腔人工血管置換術(shù)屬于“高?！毙g(shù)式，應(yīng)盡量避免，如果可能，應(yīng)當(dāng)首先考慮采用自體血管斷端吻合、移植或旁路轉(zhuǎn)流術(shù)[16-18]。在臨床實(shí)踐中，本中心對(duì)條件允許的髂總動(dòng)脈切除患者實(shí)施對(duì)側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈轉(zhuǎn)位重建術(shù)，獲得了良好的治療效果[19]。然而，由于RLMS累及范圍大，消化道和大血管同時(shí)受累率高，有時(shí)為了確保實(shí)現(xiàn)en-bloc切除而必須同時(shí)切除部分胃腸道和較長段的大血管，若術(shù)中無法實(shí)施自體血管重建，就需要使用人工血管進(jìn)行重建。根據(jù)筆者團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)，聯(lián)合消化道切除與人工血管重建具有一定的安全性和可行性。通過嚴(yán)格的無菌操作、術(shù)中充分引流、術(shù)后積極防治感染、術(shù)后定期復(fù)查影像學(xué)，以及必要時(shí)及時(shí)穿刺引流等方式，可以降低術(shù)后感染的發(fā)生率和危害程度。此外，在術(shù)后早期使用低分子肝素抗凝，可以降低人工血管內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。在本研究中，所有行大血管手術(shù)的患者（無論是否行人工血管置換）術(shù)后均未發(fā)現(xiàn)血栓形成。

本研究的總體并發(fā)癥發(fā)生率為17.1%，無圍手術(shù)期死亡病例，5年總生存率及無復(fù)發(fā)生存率分別為65.7%及54.6%，該結(jié)果與國際高水平肉瘤中心數(shù)據(jù)相仿[4,10]，提示手術(shù)治療的臨床效果令人滿意。然而，需要注意的是，此類手術(shù)往往規(guī)模較大、圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)高，需要組建來自肝膽胰外科、胃腸外科、血管外科、泌尿外科、婦科甚至胸外科醫(yī)師的手術(shù)團(tuán)隊(duì)，以應(yīng)對(duì)術(shù)中各種隨時(shí)可能出現(xiàn)的復(fù)雜挑戰(zhàn)。此外，聯(lián)合臟器切除、術(shù)中大量失血等手術(shù)打擊，會(huì)不可避免地增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行充分的術(shù)前評(píng)估，圍手術(shù)期多科室協(xié)同化、精細(xì)化管理。已有多項(xiàng)研究表明，腹膜后肉瘤患者的預(yù)后與診療中心的體量密切相關(guān)，因此，推薦患者選擇經(jīng)驗(yàn)豐富的中心和團(tuán)隊(duì)進(jìn)行手術(shù)[20-22]。本回顧性研究的樣本量較小，后續(xù)仍需要擴(kuò)大樣本量對(duì)RLMS進(jìn)行臨床研究。此外，除以手術(shù)治療為主導(dǎo)的治療方式外，有多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合化療、分子靶向藥物正在RLMS患者中進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)[23]。唯有外科手術(shù)的進(jìn)步與更加有效的系統(tǒng)性藥物治療方案相配合，才能使RLMS的預(yù)后得到進(jìn)一步改善。

綜上所述，聯(lián)合臟器切除（包括聯(lián)合大血管切除）的en-bloc切除總體安全可行，對(duì)RLMS的治療效果滿意。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。