創(chuàng)傷性顱腦損傷患者血漿氨基末端腦利鈉肽前體與病情及預后的關系*

張煜， 劉俊， 劉青， 羅雙琪**

(1.蕪湖市第一人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學科， 安徽 蕪湖 241000； 2.皖南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科， 安徽 蕪湖 241000)

急性顱腦損傷是導致患者死亡及殘疾的嚴重疾病之一，其病因包括腦卒中、顱腦創(chuàng)傷及缺血再灌注腦損傷等[1-2]。對于這些疾病即使給予了及時有效的治療，仍然有部分病人預后不良，有研究顯示，創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)在全球范圍內(nèi)造成的經(jīng)濟損失每年估計達400億美元[3]。嚴重的顱腦損傷是重癥醫(yī)學科收治且呼吸支持的常見病種之一，甚至也是某些地區(qū)的綜合性重癥監(jiān)護病房(general intensive care unit，GICU)收治的最主要疾病[4-5]。有研究表明，嚴重的顱腦創(chuàng)傷后患者血漿氨基末端腦利鈉肽前體(N-terminal prohormone of brainnatriuretic peptide，NT-proBNP)水平明顯升高[6-7]。然而，由于危重癥患者的NT-proBNP水平還受自身心功能狀態(tài)、腎功能及內(nèi)分泌疾病等多種因素的影響[8-9]，故對于NT-proBNP在TBI中的預測價值存在一些爭議。因此，本研究探討了TBI患者手術前后血漿NT-proBNP及頭顱計算機斷層掃描(computed tomograph，CT)檢查結(jié)果，旨在探討NT-proBNP與顱腦創(chuàng)傷嚴重程度及預后之間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

選取2018年6月—2021年10月入住重癥醫(yī)學科的TBI患者作為研究對象，要求符合有明確的顱腦外傷史且已接受外科手術治療、年齡18～80歲及入住重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)時間≥48 h者，排除既往存在高血壓心臟病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等基礎心臟病史，排除入院時合并心肌挫傷、嚴重低血壓及嚴重低氧血癥患者，排除入住重癥監(jiān)護病房(intensive care unit, ICU)5 d內(nèi)出現(xiàn)應激性心肌病、急性腎衰竭及膿毒癥等嚴重并發(fā)癥患者。納入TBI術后患者50例，男32例、女18例，年齡為26～77歲，平均(54.36±13.61)歲，急性生理與慢性健康Ⅱ評分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)平均(21.26±6.74)分，受傷至入院時間為0.5～3 h、平均(1.43±0.59)h，格拉斯哥昏迷評分(glasgow coma scale，GCS)3～14分、平均(7.24±3.29)分，交通事故傷43例、高空墜落傷4例及暴力打擊傷3例，硬膜下血腫24例、硬膜外血腫15例、腦挫裂傷8例及蛛網(wǎng)膜下腔出血3例。按患者術前GCS評分分為重癥組(GCS評分≤8分，n=30)、非重癥組(GCS評分>8分，n=20)，2組TBI術后患者的一般臨床資料見表1。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(蕪醫(yī)倫審〔2017〕第0103號)。

1.2 研究方法

1.2.1一般臨床資料收集 收集重癥組和非重癥組TBI患者年齡、性別、手術持續(xù)時間、術中液體平衡、術后5 d內(nèi)液體總平衡(液體入量-液體出量)、術前APACHEⅡ評分、術前GCS評分、ICU住院時間、機械通氣時間、術后去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)使用情況、術前瞳孔直徑等臨床資料。

1.2.2NT-pro BNP檢測 分別于術前4 h內(nèi)及術后第1、3、5天清晨抽取2組TBI患者靜脈血3 mL，采用E60型免疫電化學發(fā)光儀(羅氏公司)檢測血漿NT-proBNP濃度，參考值范圍為0～300 ng/L[10]。

1.2.3病情嚴重程度及療效結(jié)果判斷 收集2組TBI患者術前及術后第3天頭顱CT資料，參考Marshall頭顱CT分級[11-12]標準判斷病情嚴重程度[輕度(局灶性損傷，無中線移位，無環(huán)池受壓)、中度(局灶性損傷或彌漫性腦腫脹，中線移位0～5 mm，環(huán)池無明顯受壓)及重度(局灶性損傷或彌漫性腦腫脹，中線移位超過5 mm，環(huán)池受壓明顯)]及療效(據(jù)術后第3天頭顱CT嚴重程度與術前對比判斷好轉(zhuǎn)與否)，重癥組TBI患者據(jù)術后第3天CT影像學結(jié)果分為無好轉(zhuǎn)組(n=15)和好轉(zhuǎn)組(n=15)。

1.3 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)均錄入SPSS 20.0軟件，計數(shù)資料以n(%)表示，采用χ2檢驗，等級資料比較采用Z檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以表示，采用t檢驗，重復測量數(shù)據(jù)采用方差分析，組內(nèi)行最小顯著性差異法-t(least significant difference-t，LSD-t)檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以表示，采用Z檢驗；相關性采用Spearman相關系數(shù)法；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

重癥組和非重癥組TBI患者年齡、性別、手術持續(xù)時間、術中液體平衡、術后5 d內(nèi)總液體平衡及術前GCS評分等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；重癥組TBI患者APACHEⅡ評分、瞳孔直徑大小、ICU住院時間、機械通氣時間分別明顯高于非重癥組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 重癥組和非重癥組TBI患者的一般臨床資料Tab.1 General clinical data of TBI patients in the severe and non-severe groups

2.2 血漿NT-proBNP水平

與非重癥組相比，重癥組、好轉(zhuǎn)組、無好轉(zhuǎn)組TBI患者術前、術后第1天、第3天及第5天血漿NT-proBNP水平均升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與無好轉(zhuǎn)組相比，好轉(zhuǎn)組術后第3天及第5天血漿NT-proBNP水平降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；所有TBI患者的術后第3天血漿NT-proBNP水平均較術后第1天升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；術后第5天非重癥組、重癥組、好轉(zhuǎn)組TBI患者NT-proBNP水平較術后第3天下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 重癥組和非重癥組TBI患者血漿NT-proBNP水平Tab.2 Plasma NT-proBNP levels of TBI patients in the severe and non-severe groups

2.3 患者預后

重癥組TBI患者術后好轉(zhuǎn)率(50%，15/30)低于非重癥組(80%，16/20)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.584，P=0.032)；重癥組和非重癥組TBI患者術前、術后第3天CT嚴重程度比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 重癥組和非重癥組TBI患者CT嚴重程度Tab.3 Severity of CT in TBI patients in the severe group and non-severe group

2.4 頭顱CT嚴重程度與血漿NT-proBNP的關系

所有TBI患者術前頭顱CT嚴重程度與NT-proBNP水平呈正相關(rs=0.525，P<0.001)，術后第3天頭顱CT嚴重程度與NT-proBNP水平呈正相關(rs=0.643，P<0.001)。

3 討論

目前腦鈉肽(brian natriuretic peptide，BNP )及 NT-proBNP已經(jīng)廣泛應用于心血管疾病合并心力衰竭的診斷及療效評估[13]。當心肌纖維由于心室內(nèi)壓力升高而發(fā)生伸展時，心室肌細胞分泌BNP的前體物質(zhì)，然后被酶化分裂成具有生物活性的BNP(32個氨基酸長度)和幾乎沒有生物活性的NT-proBNP (76個氨基酸長度)[14]。BNP及NT-proBNP的半衰期存在差異，分別為22 min和120 min，NT-proBNP半衰期較BNP長且在體外更穩(wěn)定，因此在臨床上較能反映機體內(nèi)BNP的分泌情況[15]。BNP或NT-proBNP除了在心力衰竭，急性冠脈綜合征等心血管事件中明顯升高，還受心臟以外的其他器官疾病以及一些治療因素的影響[16]。嚴重的慢性阻塞性肺疾病可能因為影響到右心功能，從而引起血漿BNP水平升高[17]。腎功能衰竭由于腎臟對BNP的清除減少或合并有容量過負荷、心力衰竭等情況，常常導致BNP或NT-proBNP水平升高[18-19]。在膿毒癥及膿毒性休克的患者中，由于多種機制的影響，也可以引起血漿中BNP或NT-proBNP水平升高，這些機制包括了膿毒癥誘導的心肌損害、合并急性腎損傷及液體復蘇治療等[20]。

以往研究表明，急性顱腦損傷患者可出現(xiàn)NT-proBNP水平升高，如曾文宇[21]研究表明重度顱腦創(chuàng)傷的患者血漿NT-proBNP水平明顯升高；Wu等[22]研究顯示顱腦創(chuàng)傷發(fā)生后3 d內(nèi)患者NT-proBNP水平迅速升高，且GCS評分≤8分者NT-proBNP水平更高。另外，在自發(fā)性腦出血的病人中，一系列研究表明NT-proBNP水平與病情的嚴重程度有密切關聯(lián)，如Gregorio等[23]研究顯示NT-proBNP的水平不僅與自發(fā)性腦出血的血腫大小相關，還是預測患者預后的獨立生物學標志物。本研究中，重癥組、好轉(zhuǎn)組、無好轉(zhuǎn)組TBI患者術前及術后第1天、第3天、第5天血漿NT-proBNP水平高于非重癥組(P<0.05)，由于研究對象中已經(jīng)剔除了患心臟基礎疾病、術后5 d內(nèi)發(fā)生液體過負荷、患應激性心肌病和急性腎功能衰竭等并發(fā)癥的病例，排除了可能導致NT-proBNP升高的顱腦損傷以往的因素，因而表明血漿NT-proBNP水平與創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷的病情嚴重程度之間存在密切聯(lián)系。另外，好轉(zhuǎn)組TBI患者術后第3天和第5天血漿NT-proBNP水平低于無好轉(zhuǎn)組(P<0.05)，提示手術療效可能影響血漿NT-proBNP水平。

目前TBI患者BNP或NT-proBNP水平升高的具體機制不完全明確，血漿增高的NT-proBNP水平可以是顱腦創(chuàng)傷后繼發(fā)心功能障礙的心源性因素所致，也可能由中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接分泌；急性顱腦損傷時患者中樞神經(jīng)與外周交感神經(jīng)會釋放腎上腺素等兒茶酚胺類物質(zhì)，因血腦屏障受到破壞，導致縮血管活介質(zhì)聚集，使腦血流的調(diào)節(jié)機能紊亂，引起腦細胞缺氧、腫脹，造成顱內(nèi)高壓[24]。顱腦創(chuàng)傷繼發(fā)的腦腫脹和顱內(nèi)高壓可刺激中樞下丘腦細胞分泌及釋放BNP，BNP具有排鈉利尿的生理學功能，可通過減輕心臟前負荷和降低機體血壓而減輕腦水腫，一些學者認為顱腦損傷后血漿BNP或NT-proBNP濃度的升高，可能是機體對腦細胞水腫或腦組織腫脹的代償性保護反應[25]。NT-proBNP與腦腫脹是否存在關系目前尚不明確，本研究通過頭顱CT檢查對腦腫脹程度進行觀察，采用Spearman相關分析頭顱CT影像與NT-proBNP之間的相關性，結(jié)果顯示所有TBI患者術前、術后第3天頭顱CT嚴重程度分別與同時點NT-proBNP水平呈正相關(P<0.001)。

已有研究探討了血漿NT-proBNP在TBI患者中變化時點，如Ru等[26]研究表明，中重度顱腦創(chuàng)傷患者血漿NT-proBNP水平于創(chuàng)傷后第2天開始升高，第3天達到峰值；Chihi等[27]研究顯示，顱腦創(chuàng)傷患者血漿NT-proBNP水平立即升高，于3～4 d達到峰值。本研究中，患者于TBI后血漿NT-proBNP水平持續(xù)升高，術后第3天血漿NT-proBNP水平達到峰值，非重癥組、重癥組及好轉(zhuǎn)組TBI患者NT-proBNP水平于術后第5天較峰值水平下降(P<0.05)，無好轉(zhuǎn)組TBI患者術后第5天與術后第3天NT-proBNP水平的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

綜上所述，本研究表明TBI患者受傷后血漿NT-proBNP水平持續(xù)升高，術后第3天達到峰值，其中重癥組、好轉(zhuǎn)組、無好轉(zhuǎn)組TBI患者不同時間點的血漿NT-proBNP水平均明顯高于非重癥組；重癥組患者中手術療效提示好轉(zhuǎn)者，術后第3天及第5天的NT-proBNP水平均低于未好轉(zhuǎn)者；TBI患者術前及術后第3天NT-proBNP水平與同時間點頭顱CT嚴重程度呈正相關關系。因此，提示NT-proBNP可作為一項反映TBI病情嚴重程度及患者預后的潛在生物學指標。