內(nèi)臟脂肪面積對胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的影響

李嘯文，仇廣林，王海江，王盼興，劉家煌，朱夢珂，廖新華，樊 林，車向明

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院普通外科，陜西西安 710061）

肥胖的發(fā)生率在全世界范圍內(nèi)逐年上升，特別是中國已成為世界上肥胖人口最多的國家[1]。體質(zhì)指數(shù)（body mass index, BMI）由于計(jì)算簡便常被作為術(shù)前評估患者肥胖程度的指標(biāo)，但其計(jì)算方法只與體質(zhì)量和身高有關(guān)，并不能很好地反映患者體內(nèi)的脂肪分布。國外學(xué)者根據(jù)肥胖患者脂肪分布的不同首先提出內(nèi)臟型肥胖的概念[2]，內(nèi)臟脂肪可以更好地評估肥胖程度及脂肪分布情況。研究表明，采用CT 單次掃描臍水平面（L4-L5平面）測得內(nèi)臟脂肪面積（visceral fat area, VFA）來評估患者內(nèi)臟脂肪分布更加客觀準(zhǔn)確[3]。過多的脂肪組織促進(jìn)惡性腫瘤(包括胃癌)的發(fā)生及進(jìn)展已經(jīng)得到學(xué)術(shù)界的廣泛認(rèn)可[4]。胃癌是我國癌癥相關(guān)死亡的主要原因[5]，針對胃癌的治療目前已取得明顯的進(jìn)步[6]，但手術(shù)仍然是胃癌主要的治療方法，然而胃癌患者5 年生存率仍較差[7]。影響胃癌患者預(yù)后的因素眾多且尚無定論。已有研究認(rèn)為，高VFA 常與結(jié)直腸癌術(shù)后不良結(jié)局有關(guān)[8-9]。關(guān)于VFA和胃癌根治術(shù)后長期生存關(guān)系的研究目前較少。本研究基于CT 測量胃癌患者術(shù)前的VFA，分析其與胃癌患者行根治術(shù)后長期預(yù)后之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象及資料

收集西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院普通外科于2014 年1 月至2017 年12 月行腹腔鏡胃癌根治術(shù)的195 例患者的臨床病理資料，包括年齡、性別、腫瘤大小、位置、分化程度、病理分型、TNM 分期、美國麻醉師協(xié)會分級（ASA）、白蛋白、血紅蛋白、術(shù)前合并癥、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目等?；颊咝g(shù)后前3 年內(nèi)每6 個(gè)月進(jìn)行常規(guī)隨訪，包括電話隨訪及門診復(fù)查，之后每年進(jìn)行1 次隨訪，隨訪截止時(shí)間為2021 年7 月20日?？偵鏁r(shí)間(overall survival,OS)設(shè)定為手術(shù)日期至死亡時(shí)間、末次隨訪時(shí)間或截止觀察日期。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前病理等檢查結(jié)果被確定為惡性腫瘤并行胃癌根治術(shù)的患者；②無復(fù)雜癌癥梗阻或穿孔的患者；③無合并其他部位惡性腫瘤及發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；④患者一般資料及隨訪結(jié)果完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腹部手術(shù)史；②術(shù)前具有凝血功能障礙，內(nèi)分泌疾??；③術(shù)前接受過新輔助化療；④晚期腫瘤，行姑息性手術(shù)的患者。

1.3 VFA 測量方法

所有患者于術(shù)前1 周內(nèi)空腹行平臥位64 排螺旋CT 檢 查（螺 距0.625，掃 描 時(shí) 間0.35 s，矩 陣512×512，管電壓120 kV，100～200 ma，重建厚度5 mm）。掃描完成后,將掃描圖像上傳至醫(yī)學(xué)圖像傳輸與存儲(PACS)系統(tǒng)，讀取CT 圖像的DICOM 文件，選擇臍水平（L4-L5層面）軸狀位CT 圖像，設(shè)定脂肪密度的閾值為-190～-30 Hu[10]，利用美國公共衛(wèi)生學(xué)院開發(fā)的圖像分析軟件Image J 標(biāo)出并測定脂肪區(qū)域輪廓（橫斷面全部組織CT 值為-190～-30 Hu 范圍像素面積的總和），選擇感興趣區(qū)域（ROI），計(jì)算VFA(VFA=區(qū)域脂肪總面積-皮下脂肪面積SFA)，見圖1。根據(jù)日本肥胖協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)[11]，VFA≥100 cm2定義為內(nèi)臟型肥胖，以此標(biāo)準(zhǔn)將患者分為VFA 高值（VFA-H）組和VFA 低值(VFA-L)組進(jìn)行分析。

圖1 CT 圖像對脂肪面積的評估Fig.1 Evaluation of CT images on fat area

1.4 觀察指標(biāo)與評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：①腹部脂肪面積測量結(jié)果及不同組別BMI 及VFA 臨床病理特征；②受試者工作特征（ROC）曲線下面積比較各指標(biāo)對胃癌患者預(yù)后的預(yù)測能力；③影響患者預(yù)后的相關(guān)因素分析；④不同VFA 預(yù)后生存情況。

評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：胃癌分期采用AJCC/UICC 第八版TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)。貧血標(biāo)準(zhǔn)定義為女性Hb＜110 g/L，男性Hb＜120 g/L[12]。低白蛋白血癥定義為白蛋白低于35 g/L。根據(jù)我國的肥胖標(biāo)準(zhǔn)[13]，BMI≥24 kg/m2定義為超重，以此為依據(jù)進(jìn)行分組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用IBM SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用xˉ±s 表示，非正態(tài)分布資料使用中位數(shù)表示，采用Mann whitney-U檢驗(yàn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間比較采用正態(tài)檢驗(yàn)，采用卡方檢驗(yàn)和或Fisher 確切概率法分析分類變量。ROC 曲線分析不同臨床指標(biāo)對胃癌患者預(yù)后的預(yù)測能力。采用Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行胃癌患者預(yù)后的單因素和多因素分析。總體生存率采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，并進(jìn)行Log-rank 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同分組BMI 及VFA 臨床病理資料的比較

共計(jì)納 入患者195 例，女53 例，男142 例；年齡22～82 歲，平均（59.4±10.8）歲。CT 檢查結(jié)果顯示VFA（111±62）cm2，BMI 與VFA 數(shù) 值 呈 現(xiàn) 正 相 關(guān)（r=0.640，P＜0.001，圖2）。根據(jù)BMI 值分為超重組（BMI-H）50 例，非超重組（BMI-L）145 例。

圖2 VFA 數(shù)值與BMI 數(shù)值的相關(guān)性分析Fig.2 Correlation between VFA value and BMI value

根據(jù)VFA 值分為高內(nèi)臟脂肪面積組（VFA-H）96 例和低內(nèi)臟脂肪面積組（VFA-L）99 例。BMI-H 組在SFA、術(shù)前合并貧血及術(shù)前合并低白蛋白血癥與BMI-L 組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）。VFA-H組與VFA-L 組的胃癌患者在腫瘤長徑、合并低白蛋白血癥、皮下脂肪面積（SFA）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。不同VFA 組在性別、年齡、TNM 分期、pN、pT、分化程度、切除方式、ASA 評分、手術(shù)方式、腫瘤位置、術(shù)前并發(fā)癥、是否貧血的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者臨床病理特征的比較Tab.1 Comparison of clinicopathological features between the two groups [n（%）］

2.2 不同臨床指標(biāo)評估患者預(yù)后

ROC 曲線顯示：體質(zhì)量、BMI、SFA、VFA 預(yù)測胃癌患者預(yù)后的曲線下面積（AUC）和95%CI分別為0.656（0.574～0.737）、0.644(0.562～0.726)、0.684（0.607～0.760）、0.703（0.625～0.780），見圖3。體質(zhì)量、BMI、SFA、VFA 各指標(biāo)的靈敏度及特異度分別為

圖3 不同指標(biāo)預(yù)測胃癌患者預(yù)后的ROC 曲線Fig.3 ROC curve for predicting prognosis of gastric cancer patients with different indexes

84.48%、50.63%，87.07%、41.77%，75.86%、59.49%，78.10%、77.48%。VFA 與體質(zhì)量、BMI、SFA 的AUC值進(jìn)行交叉驗(yàn)證得P值分別為0.019、0.043、0.024。綜合比較得知VFA 對預(yù)測胃癌預(yù)后更有價(jià)值。

2.3 影響胃癌患者預(yù)后相關(guān)因素的Cox 回歸分析

單因素Cox 回歸分析顯示，胃癌患者的年齡、腫瘤長徑、TNM 分期、VFA 均與預(yù)后相關(guān)(均P＜0.05，表2)。多因素分析結(jié)果顯示，TNM Ⅲ期、VFA-L 是胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P＜0.001，表2)。

表2 胃癌患者總體生存期的單因素及多因素Cox 回歸分析Tab. 2 Univariate and multivariate Cox regression analyses of overall survival in patients with gastric cancer

2.4 術(shù)后生存情況

本研究共計(jì)隨訪179 例，隨訪率約91.7%（179/195），隨訪時(shí)間1～90 個(gè)月（中位數(shù)62 個(gè)月），中位生存時(shí)間56 個(gè)月?；颊? 年及5 年生存率分別為78.3%、36.8%。BMI-H 組與BMI-L 組中位生存時(shí)間分別為61、55 個(gè)月，總體生存率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，圖4A）。VFA-H 組與VFA-L 組患者中位生存期分別為61、48 個(gè)月。VFA-H 組患者3 年及5 年累計(jì)生存率分別為80.7%、53.7%，VFA-L 組3年及5 年累計(jì)生存率分別為68.7%、20.5%。VFA-H 組長期預(yù)后明顯好于VFA-L 組（P＜0.001，圖4B）。

2.5 不同T 分期胃癌患者VFA 對預(yù)后的評估

在T1、T2 分期中，不同VFA 組預(yù)后相比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，圖5A）。T3、T4 分期中，VFA-H組和VFA-L 組中位生存時(shí)間分別為60 個(gè)月、41 個(gè)月，VFA-H 組長期生存時(shí)間明顯優(yōu)于VFA-L 組（P＜0.001，圖5B）。

圖5 VFA 在不同T 分期患者中對胃癌預(yù)后的評估Fig.5 Evaluation of VFA for prognosis of gastric cancer in different T stages

A：不同BMI 組預(yù)后生存曲線；B：不同VFA 組預(yù)后生存曲線。

3 討 論

肥胖與眾多癌癥包括胃癌之間的流行病學(xué)關(guān)系已經(jīng)得到證實(shí)[14]。越來越多的研究認(rèn)為，內(nèi)臟脂肪已經(jīng)成為一個(gè)更可靠的用來預(yù)測術(shù)后不良結(jié)局的肥胖指標(biāo)[15]，過多的脂肪可增加胃癌的發(fā)生與進(jìn)展。胃癌根治術(shù)是目前臨床對于進(jìn)展期胃癌主要的治療方法，但由于胃癌早期發(fā)現(xiàn)率低、惡性程度高、易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，導(dǎo)致胃癌術(shù)后5 年生存率較低。LEE 等[16]的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究結(jié)果顯示，超重或者肥胖的胃癌患者有著更好的預(yù)后，同樣其他一些小規(guī)模研究也認(rèn)為高BMI 患者胃切除術(shù)后5 年生存率明顯高于正常BMI 患者[17-18]。關(guān)于VFA 與胃癌根治術(shù)后長期生存之間的關(guān)系目前尚無確切研究。HARADA 等[19]認(rèn)為低內(nèi)臟脂肪導(dǎo)致上消化道癌患者總死亡率顯著升高。本研究結(jié)果顯示，VFA-H 組胃癌術(shù)后總體生存期明顯優(yōu)于VFA-L 組，提示過多的內(nèi)臟脂肪對術(shù)后總體生存有益，原因可能是由于惡性腫瘤引起機(jī)體高代謝及脂肪分解，導(dǎo)致患者表現(xiàn)極度消瘦、免疫力低下、營養(yǎng)水平降低從而產(chǎn)生不良預(yù)后，而過多的內(nèi)臟脂肪可在一定程度上反映出更好的營養(yǎng)水平,能夠抵御一定的不良風(fēng)險(xiǎn)，有利于長期生存。既往研究認(rèn)為，肥胖與胃癌術(shù)后的不良結(jié)局相關(guān)，主要原因是過多內(nèi)臟脂肪影響手術(shù)視野的暴露，導(dǎo)致手術(shù)難度增加，使得淋巴結(jié)檢出個(gè)數(shù)減少，產(chǎn)生分期遷移，繼而導(dǎo)致不良預(yù)后[20]。本研究結(jié)果不同的原因在于納入患者均由高年資醫(yī)師主刀，降低了肥胖對手術(shù)效果的影響，這也與KIM 等[21]的研究結(jié)果相同。TNM 分期系統(tǒng)是一個(gè)用來評估胃癌患者預(yù)后較為綜合性的指標(biāo)，而T 分期依據(jù)為腫瘤浸潤胃壁組織的深度，是影響胃癌患者預(yù)后的最主要的因素[22]。有研究表明，在不同N 分期胃癌患者中浸潤深度都是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。本研究結(jié)果顯示，在T3-T4 分期胃癌患者中，VFA-H 組胃癌根治術(shù)后患者預(yù)后均優(yōu)于VFAL 組，表明VFA 對胃癌根治術(shù)患者的預(yù)后具有良好的預(yù)測能力。

VFA 作為評估患者肥胖程度的一個(gè)可靠的指標(biāo)，本研究首次分析了術(shù)前VFA 與胃癌患者長期預(yù)后之間的關(guān)系，為預(yù)測胃癌患者術(shù)后生存期提供了臨床證據(jù)。但作為一項(xiàng)回顧性研究，本研究存在一定的缺陷，結(jié)果可能存在一定偏倚，因此未來還需要擴(kuò)大研究人群及樣本量進(jìn)行研究。

綜上所述，VFA-L 是胃癌患者長期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，過多的內(nèi)臟脂肪會延長胃癌患者的總體生存期，VFA 具有良好的預(yù)測能力，特別是進(jìn)展期胃癌患者，可以作為胃癌患者術(shù)后預(yù)后的評估指標(biāo)，術(shù)前綜合評估內(nèi)臟脂肪含量很有必要。