抗敏鎮(zhèn)咳方治療咳嗽變異性哮喘臨床研究*

鐘遠(yuǎn)，蔡漢炯，曹建標(biāo)，梅文星，申春悌

1.杭州市蕭山區(qū)中醫(yī)院，浙江 杭州 311201； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)常州附屬醫(yī)院，江蘇 常州 213003

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是哮喘的特殊類型，以夜間及凌晨發(fā)作的劇烈刺激性干咳為主要臨床表現(xiàn)[1]，嚴(yán)重影響患者夜間睡眠質(zhì)量及次日的工作、學(xué)習(xí)、活動等。一項(xiàng)國內(nèi)多中心調(diào)查結(jié)果顯示，CVA約占慢性咳嗽病因的1/3[2]，且有一部分患者會發(fā)展為典型哮喘[3]。目前，西醫(yī)治療CVA以抗感染、抗過敏、緩解氣道平滑肌痙攣等為主[4]，但治療時間長，停藥后容易發(fā)作，且有一定的不良反應(yīng)，許多患者越來越傾向于中醫(yī)治療。筆者采用抗敏鎮(zhèn)咳方治療CVA，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年10月至2021年2月杭州市蕭山區(qū)中醫(yī)院診治的68例CVA患者為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各34例。對照組男15例，女19例；年齡(37.6±12.9)歲；病程(28.2±1.7) d。觀察組男18例，女16例；年齡(38.1±11.5)歲；病程(28.0±1.2) d。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)杭州市蕭山區(qū)中醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組2015年修定的《咳嗽的診斷與治療指南》(2015)[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科分會肺系病專業(yè)委員會制定的《咳嗽中醫(yī)診療專家共識意見(2011版)》[5]：①主癥：刺激性干咳或嗆咳、咽癢即咳；②次癥：痰少、口干、鼻塞流涕、惡風(fēng)；③舌脈：舌淡紅苔薄白，脈浮。符合主癥2項(xiàng)，次癥1項(xiàng)及以上，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡17～67歲；同意參加本試驗(yàn)者，并簽署知情同意書。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)由支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺癌、肺膿腫、活動性肺結(jié)核、心血管疾病等其他疾病引起咳嗽、咯痰、喘息癥狀者；已接受其他有關(guān)治療，可能影響本研究的效應(yīng)指標(biāo)觀測者；合并有肝、腎、心腦血管和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重危及生命的原發(fā)病以及精神病患者；不能配合本試驗(yàn)者，不能正常交流者。

1.5 治療方法對照組給予孟魯司特鈉片(杭州默沙東制藥有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20064370)，每次10 mg，每晚1次。觀察組給予抗敏鎮(zhèn)咳方治療，具體藥物組成：苦參5 g，炙麻黃10 g，苦杏仁 10 g，矮地茶10 g，地龍10 g，紫蘇葉10 g，旋覆花 10 g，前胡10 g，炙紫菀10 g，蟬蛻5 g，甘草5 g。兩組患者均以4周為1個療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 咳嗽程度比較兩組患者治療前、治療2周后、治療4周后咳嗽癥狀的改善情況，咳嗽程度評分參照視覺模擬疼痛(visual analogue scale，VAS)評分法，采用簡化咳嗽癥狀積分表進(jìn)行相對量化的癥狀評分，分為日間積分和夜間積分，以評估咳嗽癥狀的改善情況。

1.6.2 肺功能參數(shù)比較兩組患者治療前、治療2周后、治療4周后第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、呼氣流量峰值(peak expiratory flow，PEF)、25%肺活量時的最大呼氣流速(25% maximum expiratory flow rate，MEF25)變化情況。

1.6.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測兩組患者治療前、治療2周后、治療4周后外周血嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophils，EOS)、外周血嗜酸性陽離子蛋白(eosinophilic cationic protein，ECP)水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組CVA患者治療前后咳嗽評分比較兩組患者治療2周后、4周后咳嗽評分低于本組治療前，且治療后觀察組低于對照組同期治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組CVA患者治療前后咳嗽評分比較 分)

2.2 兩組CVA患者治療前后肺功能指標(biāo)比較兩組患者治療2周后、4周后肺功能指標(biāo)高于本組治療前，且治療后觀察組高于對照組同期治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組CVA患者治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.3 兩組CVA患者治療前后外周血EOS、ECP水平比較兩組患者治療2周后、4周后外周血EOS、ECP水平低于本組治療前，且治療后觀察組低于對照組同期治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組CVA患者治療前后外周血EOS、ECP水平比較

2.4 兩組CVA患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組患者在治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有惡心、瘙癢、口干、幻覺等，未出現(xiàn)呼吸衰竭、全身抽搐等嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組惡心發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者瘙癢、口干、幻覺發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組CVA患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

3 討論

CVA又稱咳嗽型哮喘，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療難度大，常被誤診為感冒、急性咽喉炎、急性支氣管炎等。西醫(yī)治療CVA存在抗生素濫用、治療用藥時間偏長等問題，且有一部分患者短期用藥療效不明顯，長期應(yīng)用則有停藥后復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)較多、醫(yī)療費(fèi)用較高等缺點(diǎn)。有報(bào)道指出，吸入激素的長期不規(guī)范應(yīng)用將會增加肺炎的風(fēng)險[6-7]。周梁等[8]研究發(fā)現(xiàn)，孟魯司特鈉片的不良反應(yīng)會累積神經(jīng)精神系統(tǒng)、皮膚及附件、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等。中醫(yī)藥在CVA的辨證論治、潛方用藥、特色治療方面具有“簡、便、驗(yàn)、廉”的獨(dú)特優(yōu)勢。SONG P等[9]發(fā)現(xiàn)，中藥治療CVA，較單純西藥療效好，復(fù)發(fā)率低，且不良反應(yīng)少。

既往研究證實(shí)，抗敏鎮(zhèn)咳方治療CVA具有顯著的臨床療效[10]。本研究采用抗敏鎮(zhèn)咳方治療咳嗽變異性哮喘，觀察其臨床療效及對肺功能和外周血EOS、ECP的影響，分析其對氣道反應(yīng)性的影響。研究結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組患者治療2周后、4周后的咳嗽評分、肺功能指標(biāo)、血清EOS、ECP水平均有所下降，且治療后觀察組低于對照組，說明觀察組在改善咳嗽癥狀、改善肺功能和降低血嗜酸性粒細(xì)胞及降低嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白方面發(fā)揮的作用更為顯著。近年來，EOS被視為引起支氣管哮喘發(fā)生的一種重要炎癥細(xì)胞[1]，ECP是EOS活化后釋放的重要效用蛋白，可引起肥大細(xì)胞釋放組胺類物質(zhì)，反映支氣管哮喘呼吸道炎癥活動，同時ECP還與變應(yīng)性哮喘病程及嚴(yán)重程度密切相關(guān)[11]。姚超等[12]研究表明，ECP對于哮喘的診斷有重要意義，可作為臨床診斷哮喘的有效的實(shí)驗(yàn)室輔助指標(biāo)。ECP、EOS在早期診斷兒童哮喘方面亦是重要指標(biāo)，并對炎癥控制情況、嚴(yán)重程度和預(yù)后判斷等有重要意義[13]。因此，通過檢測血ECP、EOS水平，有利于支氣管哮喘的早期診斷、病情評估和治療指導(dǎo)。CVA是一種不典型的支氣管哮喘，發(fā)病機(jī)制及病理改變與支氣管哮喘相似，同樣存在氣道炎癥和氣道反應(yīng)性增高。王潔等[14]研究發(fā)現(xiàn)，外周血嗜酸性粒細(xì)胞與CVA呈正相關(guān)，而ECP水平與CVA氣道炎癥嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)[15]。陳志剛等[16]研究指出，血清ECP對咳嗽變異性哮喘的診斷和早期預(yù)防有重要意義。本研究結(jié)果提示，抗敏鎮(zhèn)咳方能夠降低血EOS、ECP水平，改善臨床癥狀和肺功能，說明本方能夠通過降低EOS、ECP水平而改善氣道炎癥，降低氣道反應(yīng)性，促進(jìn)疾病好轉(zhuǎn)。

CVA屬于中醫(yī)學(xué)“咳嗽”“哮證”等范疇，遇風(fēng)、聞及刺激性氣味咽癢即咳，咳嗽劇烈，難以克制，甚至不得臥為常見癥狀，其特點(diǎn)為陣發(fā)性、突發(fā)性、反復(fù)性。CVA主要由先天稟賦不耐、肺氣不足，復(fù)感外邪等導(dǎo)致肺氣上逆、氣道攣急而發(fā)病[17]。CVA病位在肺，與肝密切相關(guān)，涉及脾腎，病性屬本虛標(biāo)實(shí)。本病易反復(fù)發(fā)作、遷延難愈，對患者情緒有一定影響。中醫(yī)臨床治療CVA以疏風(fēng)祛邪、宣降肺氣為主，常用治療方法有針灸推拿、穴位貼敷、穴位注射、霧化、灌腸、口服中藥等[18]。臨床常用方劑包括小青龍湯、射干麻黃湯、芍藥甘草湯、四君子湯與金水六君煎等[19]。歷代醫(yī)家治療本病多從“疏風(fēng)祛邪”論治，而從“風(fēng)”論治咳嗽古已有之。早在《禮記》中就有“季夏行春令……國多風(fēng)咳”的記載；在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有“賊風(fēng)”“風(fēng)論”“咳論”等篇論述，并提出了“虛邪賊風(fēng)”的命名；《諸病源候論》論述了10種咳嗽，“從風(fēng)論治咳嗽”列于首位。當(dāng)代多數(shù)醫(yī)家提出，“風(fēng)邪”是導(dǎo)致多種咳嗽敏感性增高的重要病因，從“風(fēng)”論治咳嗽變異性哮喘可取得顯著療效[20-22]。沈春鋒[23]在總結(jié)申春悌教授治療慢性咳嗽的學(xué)術(shù)思想中提到，本病的發(fā)病機(jī)制與風(fēng)、痰、陰虛密切相關(guān)，治療當(dāng)以疏風(fēng)宣肺、潤肺化痰為主，臨床治療過程中重視病證結(jié)合、方證相應(yīng)，且選藥精巧輕靈，寒溫并用，升降有調(diào)[24]。

抗敏鎮(zhèn)咳方是江蘇省名中醫(yī)、全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承人申春悌教授的臨床經(jīng)驗(yàn)方，具有疏風(fēng)解痙、鎮(zhèn)咳平喘的功效，長期應(yīng)用于臨床治療咳嗽變異性哮喘風(fēng)邪戀肺證，臨床效果確切，尤其對喉癢即咳有較好療效，且臨床應(yīng)用基本上無胃腸道不良反應(yīng)。

抗敏鎮(zhèn)咳方中苦參為君藥，大苦、大寒，兼入肺經(jīng)，具有清熱疏肺，止咳平喘之功，《素問·藏氣法時論》云：“肺苦氣上逆，急食苦以泄之。”苦參祛風(fēng)止癢，可搜除久居細(xì)小絡(luò)脈的風(fēng)邪，風(fēng)祛則癢止，喘則平?，F(xiàn)代中藥藥理研究發(fā)現(xiàn)，苦參含有苦參堿，能減少過敏介質(zhì)，減輕變態(tài)反應(yīng)，抗過敏[25]。麻黃，辛、微苦、溫，歸肺、膀胱經(jīng)，具有發(fā)汗、解表散寒、宣肺平喘、利水消腫的作用，本方取用炙麻黃，宣肺止咳、潤肺平喘，與苦參共為君藥，共奏疏風(fēng)解痙、抗敏鎮(zhèn)咳之功效。苦杏仁，苦，溫，入肺經(jīng)、大腸經(jīng)，具有祛痰止咳、平喘潤腸的功效，可治療外感咳嗽、氣促喘滿、喉痹、腸燥便秘等病癥；矮地茶味苦，性辛平，祛痰止咳平喘，祛風(fēng)活血治肺；地龍味苦，性寒，具有清肺熱、降氣止咳平喘的作用，多用于治療咳嗽喘息等病癥；陳皮，苦、辛，溫，歸肺經(jīng)、脾經(jīng)。一方面具有燥濕化痰之功效，另一方面可防止以上藥物對胃的刺激。以上四者共為臣藥，助君藥發(fā)揮解痙平喘之功。旋覆花降氣消痰、行水止嘔；前胡散風(fēng)清熱、降氣化痰；三者共為佐藥，起到鎮(zhèn)咳化痰的作用。甘草為使藥，調(diào)和諸藥。諸藥配伍，共奏疏風(fēng)解痙、鎮(zhèn)咳平喘之功效。

綜上所述，抗敏鎮(zhèn)咳方治療CVA，能有效改善臨床癥狀和肺功能，降低血EOS、ECP水平及氣道反應(yīng)性，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。由于本研究樣本量小，遠(yuǎn)期效果和復(fù)發(fā)情況不確切。今后，應(yīng)進(jìn)行大樣本、多中心及長期隨訪研究，并對隨訪后的復(fù)發(fā)情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。