布托啡諾預防麻醉后寒戰(zhàn)有效性和安全性的Meta分析

馬崇皓 張 妙 李懷亮 張林忠

麻醉后寒戰(zhàn)(post-anesthesia shivering, PAS)是麻醉后的常見并發(fā)癥，當機體體溫降低到一定閾值以下時，為了提高機體的產熱量，從而產生身體肌肉不自主收縮，是機體的一種保護性反射。據統(tǒng)計，PAS的發(fā)生率高達34%[1]。PAS的發(fā)生可對機體產生包括增加氧耗量、牽拉傷口致延遲愈合、升高顱內壓在內的多種不良反應，對患者的術后生理恢復及心理健康造成影響。目前臨床可使用哌替啶、曲馬多等用于預防及治療PAS，但因其惡心、嘔吐等不良反應使其并未廣泛應用[2, 3]。近年來阿片受體激動-拮抗劑布托啡因良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用及不產生純阿片受體激動劑的呼吸抑制等不良反應而廣泛應用于臨床。研究發(fā)現布托啡諾同樣可以預防PAS的發(fā)生，但相關研究較少且安全性有待進一步評估，因此對布托啡諾預防PAS的發(fā)生進行Meta分析，全面評估其有效性和安全性[4]。

資料與方法

1.文獻檢索:計算機檢索CNKI、WanFang、VIP、PubMed、Cochrane Library、Embase等數據庫。中文檢索詞包括麻醉/全麻、寒戰(zhàn)/寒顫/顫抖、布托啡諾。英文檢索關鍵詞包括anesthesia、shivering、butorphano。運用關鍵詞與主題詞相結合的方法，檢索時間為建庫至2021年8月14日。

2.文獻納入與排除標準:(1)納入標準：①關于布托啡諾預防PAS的隨機對照實驗(randomized controlledtrials,RCT)，對照組中至少包含0.9%氯化鈉注射液、芬太尼、曲馬多、哌替啶中的一個或多個；②研究對象年齡≥18周歲；③對寒戰(zhàn)的發(fā)生具有明確的診斷標準或分級。排除標準：①重復發(fā)表的文獻；②無法獲取全文或詳細數據的文獻；③文獻類型為綜述、病例報告或會議報告的文獻。

3.文獻篩選與質量評價：由兩名研究員獨立進行文獻檢索，并采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊進行文獻質量評價。包括隨機方法、分配隱藏、雙盲設計、結果盲法、病例脫落、選擇報告及其他偏倚情況共7項，對納入文獻質量進行評估。當兩名研究員出現不同意見時，交由第3名研究員進行評定。

4.數據提?。禾崛“ㄎ墨I作者、發(fā)表年份、受試者國籍、實驗對照設計、寒戰(zhàn)分級標準、受試者一般狀況、樣本量、麻醉方式、手術類型、結局指標在內的數據并制作表格。

5.統(tǒng)計學方法：采用RevMan5.4軟件對數據進行Meta分析根據不同對照組和不同麻醉方式進行亞組分析。計數資料采用相對危險度(relative risk,RR)表示，各研究的效應量均采用95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。當各研究間無統(tǒng)計學異質性時(P≥0.10,I2≤50%)，采用固定效應模型進行分析；當各研究間存在統(tǒng)計學異質性時(P<0.10,I2>50%)，采用隨機效應模型進行分析；若采用隨機效應模型仍存在統(tǒng)計學異質性則采用敏感度分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.文獻檢索結果:共檢索到501篇文獻，其中中文文獻355篇，英文文獻146篇。通過閱讀，排除不符合納入標準文獻486篇，最終納入15篇，其中中文文獻13篇，英文文獻2篇。文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.納入文獻基本特征：本研究共納入15篇RCT文獻[4～18]，共計布托啡諾組619例，對照組1006例(0.9%NaCl注射液442例，曲馬多114例，芬太尼150例，哌替啶175例，其他91例)，每篇文獻按照麻醉前給予不同藥物預防PAS分為布托啡諾組和對照組。全身麻醉(以下簡稱全麻)320例，蛛網膜下腔麻醉(以下簡稱腰麻)90例，硬膜外麻醉(以下簡稱硬膜外)380例，腰硬聯合麻醉(以下簡稱腰硬聯合)680例，賀顯建等[5]未規(guī)定具體麻醉方式120例。使用DeWitte寒戰(zhàn)分級文獻4篇[10, 12, 16, 17]，使用Wrench寒戰(zhàn)分級文獻4篇[7, 8, 14, 15]，其余文獻均使用其他寒戰(zhàn)分級并描述具體分級標準。納入本研究的15篇文獻基本情況詳見表1。

表1 納入本研究的15篇文獻基本情況

3.偏倚風險評估：納入的15篇RCT研究中，除尹恒等[14]的文獻外均報告了隨機序列，但僅其中3篇[6, 13, 18]報告了具體措施，即完全隨機序列。僅Rai等[18]的文獻報告了分配隱藏。兩篇[4, 18]國外文獻均報告了雙盲設計，國內文獻均未報告盲法設計[5～17]。Cochrane系統(tǒng)評價手冊文獻質量評價結果詳見圖2。

圖2 文獻質量評價

4.主要結局：由于各文獻對寒戰(zhàn)分級及用藥時機不同，故僅將PAS作為主要結局指標。根據不同對照組及不同麻醉方式進行亞組分析。

5.不同對照組亞組分析：12篇[5～12,15～18]文獻進行了布托啡諾與0.9%氯化鈉注射液比較，布托啡諾組PAS發(fā)生率明顯低于0.9%氯化鈉注射液組(RR=0.18,95% CI：0.13～0.25，P<0.001)；3篇[4,5,13]文獻進行了布托啡諾與芬太尼比較，布托啡諾組PAS發(fā)生率明顯低于芬太尼組(RR=0.32,95% CI：0.16～0.63，P=0.001)；5篇[6,10,12,14,15]文獻進行了布托啡諾與哌替啶比較，布托啡諾組PAS發(fā)生率明顯低于哌替啶組(RR=0.71,95% CI：0.52～0.97，P=0.030)；3篇文獻進行了布托啡諾與曲馬多比較，布托啡諾組PAS發(fā)生率與曲馬多組比較，差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.60,95% CI：0.23～1.60，P=0.310)。以上各亞組研究間的異質性較低(I2分別為5%、0、0、0)，故均采用固定效應模型進行分析，詳見圖3。

圖3 不同對照組亞組寒戰(zhàn)森林圖

6.不同麻醉方式亞組分析：共有2篇[16,18]文獻在全身麻醉下進行布托啡諾與0.9%氯化鈉注射液比較，布托啡諾組PAS發(fā)生率明顯低于0.9%氯化鈉注射液組(RR=0.21,95% CI：0.11～0.40，P<0.001)；共有7篇[6～8, 10, 11, 14, 15]文獻在腰硬聯合麻醉下進行布托啡諾與0.9%氯化鈉注射液比較，布托啡諾組PAS發(fā)生率明顯低于0.9%氯化鈉注射液組(RR=0.23,95% CI：0.09～0.57，P=0.001)；共有3篇[9,12,17]文獻在硬膜外麻醉下進行布托啡諾與0.9%氯化鈉注射液比較，布托啡諾組PAS發(fā)生率明顯低于0.9%氯化鈉注射液組(RR=0.12,95% CI：0.05～0.34，P<0.001)。由于異質性較大(I2分別為79%、85%、18%)故采用隨機效應模型進行分析。僅有1篇[18]文獻在腰麻下進行布托啡諾與0.9%氯化鈉注射液比較，故排除腰麻亞組。3組合并后，無論何種麻醉方式布托啡諾組PAS發(fā)生率明顯低于0.9%氯化鈉注射液組(RR=0.25,95% CI：0.19～0.32，P<0.001)，詳見圖4。

圖4 不同麻醉方式亞組寒戰(zhàn)森林圖

7.次要結局：共有7篇[6, 7, 9, 10, 12, 15, 17]文獻對布托啡諾與0.9%氯化鈉注射液惡心、嘔吐發(fā)生率進行比較，布托啡諾組與0.9%氯化鈉注射液組惡心、嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.89,95% CI：0.47～1.69，P=0.720)； 共有4篇[6, 10, 12, 15]文獻對布托啡諾與哌替啶惡心、嘔吐發(fā)生率進行比較，布托啡諾組惡心、嘔吐發(fā)生率明顯低于哌替啶組(RR=0.09,95%CI：0.03～0.24，P<0.001)；共有3篇[8,11,16]文獻對布托啡諾與曲馬多惡心、嘔吐發(fā)生率進行比較，布托啡諾組惡心、嘔吐發(fā)生率明顯低于曲馬多組(RR=0.23,95%CI：0.11～0.51，P<0.001)。以上各亞組研究間的異質性較低(I2均為0)，故均采用固定效應模型進行分析，詳見圖5。

共有5篇[6,7,10,12,17]文獻對布托啡諾與0.9%氯化鈉注射液嗜睡發(fā)生率進行比較，布托啡諾組嗜睡發(fā)生率明顯高于0.9%氯化鈉注射液組(RR=31.94,95% CI：9.03～113.04，P<0.001)；共有3篇[6,10,12]文獻對布托啡諾與哌替啶嗜睡發(fā)生率進行比較，布托啡諾組與哌替啶組嗜睡發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(RR=2.38,95% CI：0.78～7.19，P=0.130)；共有3篇[8, 11, 16]文獻對布托啡諾與曲馬多嗜睡發(fā)生率進行比較，布托啡諾組與曲馬多組嗜睡發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.84,95% CI：0.45～1.57，P=0.590)。由于異質性較大(I2分別為0、90%、0)故采用隨機效應模型進行分析，詳見圖6。

圖5 不同對照組惡心、嘔吐森林圖

圖6 不同對照組嗜睡森林圖

共有5篇[6,7,10,12,17]文獻文獻對布托啡諾與0.9%氯化鈉注射液呼吸抑制發(fā)生率進行比較，布托啡諾組與0.9%氯化鈉注射液組呼吸抑制發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(RR=5.00,95%CI：0.61～41.26，P=0.130)。本組異質性較低(I2=0%)，故均采用固定效應模型進行分析，詳見圖7。

圖7 布托啡諾與0.9%氯化鈉注射液呼吸抑制森林圖

8.發(fā)表偏倚：發(fā)表偏倚分析選用0.9%氯化鈉注射液與布托啡諾預防寒戰(zhàn)發(fā)生比較。漏斗圖左右對稱性尚可，但有一項研究落入斜線外，提示存在偏倚，詳見圖8。

圖8 發(fā)表偏倚漏斗圖

討 論

PAS的發(fā)生機制尚不明確，目前主要可以歸因于兩種因素，即溫度和疼痛。當因麻醉或其他原因導致機體體溫下降時，交感神經產生抑制，外周室溫度迅速下降，為維持正常生命活動，血流豐富的中央室熱量迅速向外周分布，使得前者溫度降低進而刺激溫度感受器產生寒戰(zhàn)。而麻醉后傷口疼痛、炎性介質的釋放及使用的某些藥物則會導致痛覺過敏的產生，進而促進寒戰(zhàn)的發(fā)生[19]。研究表明女性、低齡等均是PAS發(fā)生的危險因素[19, 20]。

布托啡諾是一種阿片受體的激動-拮抗劑，可通過靜脈注射、肌內注射及滴鼻多種方式給藥。其主要通過激動κ阿片受體，較弱的親和同時部分拮抗μ阿片受體發(fā)揮作用，因其在鎮(zhèn)痛的同時不增加呼吸抑制等不良反應而廣泛用于臨床[21]。既往臨床研究及動物實驗表明布托啡諾可能通過以下機制降低寒戰(zhàn)的發(fā)生率：(1)通過拮抗μ阿片受體，從而抑制后者激活在背根神經節(jié)中瞬時受體電位陽離子通道亞族M成員8通道導致的冷痛覺敏感度增高[22]。(2)分布于下丘腦視前區(qū)的κ阿片受體的激活可以通過降低能量的消耗使患者在寒戰(zhàn)產生前有足夠的能量對抗寒戰(zhàn)[23]。(3)通過激活分布于初級神經元中的κ阿片受體減少神經元中Ca2+傳入、減少來自脊髓背角神經興奮性傳遞作用、減弱血漿外滲的發(fā)生、降低機體炎性介質的敏感度，從而減輕術后疼痛的發(fā)生，產生抑制寒戰(zhàn)的作用[24]。(4)作為選擇性κ受體激動劑，布托啡諾還可通過激活脊髓中κ阿片受體產生具有與中樞性鎮(zhèn)靜藥類似的鎮(zhèn)靜作用，降低機體蘇醒后躁動的發(fā)生，降低寒戰(zhàn)發(fā)生率[25]。

文章所納入的15篇RCT文獻實驗組均為布托啡諾，對照組涉及0.9%氯化鈉注射液、哌替啶、曲馬多、芬太尼等；麻醉方式涉及全麻、腰麻、硬膜外麻醉及腰硬聯合麻醉；觀察指標涉及寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、嗜睡及呼吸抑制。在對不同麻醉方式進行亞組分析時發(fā)現腰麻僅涉及1篇[16]文獻，故不考慮入亞組分析，此外腰硬聯合組異質性較高(I2=85%)，更換隨機效應模型后異質性不變，進行敏感度分析后排除1篇[14]文獻，亞組及合并結果異質性均大幅降低(I2=0%)，認為此文獻為導致異質性較高的原因，這也是實驗組及對照組PAS發(fā)生率均超過50%的文獻，考慮作者對寒戰(zhàn)診斷標準與其他文獻不同的緣故。在對次要結局進行分析時發(fā)現，布托啡諾與哌替啶嗜睡發(fā)生率異質性較高(I2=90%)，更換隨機效應模型后不變，敏感度分析未找到結果，故此結論應謹慎看待。

本研究納入的15篇文獻均為2010年后發(fā)表，具有較高的時效性。在此之前并沒有對布托啡諾預防PAS進行Meta分析的文獻，本研究分別從有效性和安全性兩方面對布托啡諾預防PAS進行了分析，為臨床用藥提供了參考。同時本研究也存在一定的局限性，首先納入的15篇文獻中僅2篇為國外文獻且均為亞洲國家，缺少其他地區(qū)的樣本，而納入的國內文獻較多，相對而言文獻質量一般，因此結果僅供參考。其次所引用的文獻對寒戰(zhàn)的分級標準不盡相同，使得結果可能存在偏倚。再次僅1篇[18]文獻報告了分配隱藏，2篇[4,18]文獻報告了盲法設計，提示結果可能存在實施偏倚。由于引入文獻中布托啡諾用量各不相同，所以并未進行不同用量間的亞組分析，且在患者接受手術時間的長短、未加熱液體的輸注時間、劑量、是否進行術中加溫治療、出血量等諸多方面沒有足夠的文獻及數據支持評估，因此尚需更多前瞻性研究加以證實。

綜上所述，Meta分析結果顯示布托啡諾可以顯著降低PAS發(fā)生率，其效果優(yōu)于哌替啶及芬太尼，與曲馬多相當。同時布托啡諾惡心、嘔吐發(fā)生率低于哌替啶和曲馬多，且并未發(fā)現呼吸抑制等不良反應，是臨床有效、安全預防PAS的藥物。