地氯雷他定聯(lián)合連花清瘟對過敏性鼻炎患兒及血清炎性因子、黏附因子及生活質(zhì)量的影響

孫景元 劉啟云 溫雪菲 王小雅 張亮 張鐵城 孫守軍 尚建華 陳彩蓮

據(jù)統(tǒng)計(jì)，過敏性鼻炎(anaphylactic rhinitis，AR)影響全球10%～40%的人口，隨著工業(yè)化程度的進(jìn)展，AR的發(fā)病率呈逐年增加趨勢，給患者帶來沉重的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1,2]。AR又稱變應(yīng)性鼻炎，主要是指個體接觸特應(yīng)性變應(yīng)原后引起的鼻黏膜非感染性炎癥性疾病。AR的癥狀表現(xiàn)為鼻塞、流涕、鼻癢和打噴嚏，一些患者也會出現(xiàn)鼻后滴漏、眼睛發(fā)癢/發(fā)紅的癥狀[3]。特應(yīng)性個體(過敏體質(zhì))、特異性抗原導(dǎo)致機(jī)體的免疫反應(yīng)和特應(yīng)性個體和特異性抗原的結(jié)合是AR的3個重要原因[4]。臨床上AR根據(jù)癥狀是否隨季節(jié)而變化可分為季節(jié)性AR和常年性AR；根據(jù)病程分類可分為間歇性(指癥狀發(fā)生數(shù)<4 d/周或病程<4周)和持續(xù)性(癥狀發(fā)生的天數(shù)≥4 d/周或病程≥4周)；此外根據(jù)癥狀不同AR又可分為噴嚏及流涕型以及鼻塞型等。過敏原在環(huán)境中的濃度隨季節(jié)變動是導(dǎo)致這一現(xiàn)象的主要原因，目前臨床上針對AR的藥物(如抗組胺藥、抗IgE抗體藥等)治療主要集中在調(diào)節(jié)患者免疫功能的失衡，雖取得一定成效但普遍存在不良反應(yīng)、短期內(nèi)易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)[5]。近年來中醫(yī)藥在AR治療方面以其療效好、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)受臨床關(guān)注。中醫(yī)認(rèn)為AR發(fā)病是由于肺脾氣虛導(dǎo)致[6]。本研究通過地氯雷他定聯(lián)合蓮花清瘟顆粒對過敏性鼻炎患者的療效及對血清炎性因子、黏附因子及患者生活質(zhì)量的影響，以期為AR臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2021年6月保定市兒童醫(yī)院收治的AR患者102例，隨機(jī)分為2組，對照組51例，年齡3～12歲，平均年齡(7.04±1.24)歲；病程3～46個月，平均(32.15±6.80)個月。觀察組51例，年齡3～11歲，平均年齡(6.94±1.52)歲；病程3～44個月，平均(33.25±5.62)個月。2組患者年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會2015年版《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》[8]，辨證為肺脾兩虛型。主癥為鼻癢、鼻塞、鼻流清涕、噴嚏；次癥為短氣乏力、痰多清稀、畏風(fēng)、自汗、納食減少。舌脈：舌質(zhì)淡，苔薄白，脈弦澀。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡3～12歲；③入選前1個月內(nèi)未服用抗過敏等藥物；④患者依從性好，且家屬知情同意。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有哮喘、肺炎等；②嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；③對治療藥物過敏患者；④實(shí)驗(yàn)期間依從性差患者。

1.3 治療方法 對照組給予地氯雷他定(海南普利制藥股份有限公司)治療，按照不同年齡段給藥，1～5歲兒童：口服，1次/d，每次半袋(1.25 mg)。6～11歲兒童：口服，1次/d，每次1袋。成人和青少年(≥12歲)：口服，1次/d，每次2袋。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用連花清瘟顆粒(北京以嶺藥業(yè)有限公司)，按照不同年齡段給藥，3～6歲兒童：口服3 g，3次/d；7～9歲兒童：口服4.5 g，3次/d；≥10歲：口服6 g，3次/d；<3歲兒童酌情減量。2組均連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo) (1)中醫(yī)證候積分：治療前后，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]，根據(jù)癥狀輕重，中醫(yī)證候每項(xiàng)指標(biāo)(包括主癥、次癥)分別記0～3分。分?jǐn)?shù)(主、次癥積分之和)越高，癥狀越重。(2)血清炎性因子：2組患者分別于治療前、后，靜脈采血5 ml，3 500 r/min離心分離血清，并置于-20℃保存待測。嚴(yán)格按照操作說明，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清中IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α含量。(3)血清黏附因子：樣本預(yù)處理同上，采用ELISA法檢測血清中sICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin含量。(4)鼻炎生活質(zhì)量評分(RQLQ)：采用RQLQ量表評估患者生活質(zhì)量改善情況。該量表由28個項(xiàng)目構(gòu)成，根據(jù)測試者的情況(睡眠、情感、鼻部癥狀、社交活動等)采用0～6分(未影響：0分；幾乎不受影響：1分；稍受影響：2分；輕度影響：3分；中度影響：4分；重度影響：5分；極重影響：6分)評分法。

1.5 療效評價(jià) 治療4周后，參考《過敏性鼻炎診斷和治療指南》評定臨床療效，療效評價(jià)計(jì)算方法：(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。療效評定分為3個等級：顯效為>66%，有效為：26%～65%，無效為：<26%?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6 安全評價(jià) 統(tǒng)計(jì)2組患者治療期間安全性，主要包括腸胃不適、鼻黏膜出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較 治療前，2組患者中醫(yī)證候積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者中醫(yī)證候總積分均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組中醫(yī)證候積分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 n=51,分,

2.2 2組患者治療前后血清炎性因子比較 治療前，2組患者IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α水平均顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后血清炎性因子比較

2.3 2組患者治療前后血清黏附因子比較 治療前，2組患者sICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者sICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后血清黏附因子比較

2.4 2組患者治療后鼻炎生活質(zhì)量評分比較 治療前，2組患者RQLQ評分無顯著性差異(P>0.05)。治療后，2組患者RQLQ得分均較治療前顯著降低(P<0.05)。且觀察組RQLQ得分水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療后鼻炎生活質(zhì)量評分比較 n=51,分，

2.5 2組患者療效比較 觀察組總有效率為90.2%顯著高于對照組的78.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者療效比較 n=51,例(%)

2.6 2組患者安全性評價(jià) 2組患者在治療期間均未報(bào)告嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。

3 討論

流行病學(xué)研究表明，AR的患病率在較發(fā)達(dá)國家中逐漸增加，目前影響全球10%～40%的成人和2%～25%的兒童[9]。隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和在城市化、飲食習(xí)慣方面的變化，近年來AR發(fā)病率在包括中國在內(nèi)的發(fā)展中國家中呈上升趨勢。此外，空氣污染物水平顯著增加和氣候變化對呼吸系統(tǒng)疾病患病率增加的潛在影響也不容忽視[10]。

AR主要是由IgE介導(dǎo)的鼻黏膜炎性疾病，其病理機(jī)制可能與機(jī)體受過敏原刺激后免疫細(xì)胞分泌失衡有關(guān)。IgE抗體是免疫系統(tǒng)的Th2的基本組成部分，是人體抵御蠕蟲感染或其他多細(xì)胞寄生蟲的一種手段。在特應(yīng)性受試者中，Th2免疫途徑被促進(jìn)產(chǎn)生對來自動物、霉菌和植物花粉的過敏性蛋白質(zhì)的免疫反應(yīng)。過敏原蛋白在鼻黏膜屏障處由免疫系統(tǒng)的特化細(xì)胞處理，從而產(chǎn)生IgE抗體[11]。在包括致敏、早期和晚期反應(yīng)在內(nèi)的一系列時間依賴性階段中，這些效應(yīng)細(xì)胞類型、介質(zhì)和細(xì)胞信號分子在復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)中起作用，導(dǎo)致AR的特定癥狀和炎癥形態(tài)[12,13]。輔助性T細(xì)胞在免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)和免疫相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[14,15]。Th1和Th2細(xì)胞通過分泌相應(yīng)的細(xì)胞因子參與免疫應(yīng)答。正常情況下，Th1、Th2細(xì)胞對人體有重要的保護(hù)作用，但一旦它們與分泌的細(xì)胞因子失衡，極有可能引發(fā)一系列過敏性疾病[16]。研究表明，AR的發(fā)生與Th1細(xì)胞分泌的INF-γ、IL-2的減少以及Th2細(xì)胞分泌的IgE、IL-4、IL-6的增加直接相關(guān)[17]。IgE介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性反應(yīng)是AR的重要原因，IL-10和TNF-α在體液免疫反應(yīng)和AR的發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮重要作用[18]。IgE和炎性因子TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10的表達(dá)增加是AR發(fā)生發(fā)展過程中重要的炎性因子，其表達(dá)水平與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[19]。研究證實(shí)，在AR中細(xì)胞免疫粘附功能的降低被認(rèn)為是包括AR在內(nèi)的各種免疫相關(guān)疾病發(fā)病的重要基礎(chǔ)[20]。研究表明，AR患者鼻黏膜組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞、腺細(xì)胞、黏膜下淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞中炎性細(xì)胞粘附分子(CAMs)的表達(dá)明顯高于健康對照組[21]。黏附分子可以從細(xì)胞表面被蛋白水解并釋放到細(xì)胞外液中，形成血清可溶性 ICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin等[22]。

組胺與H1受體的相互作用是早期過敏反應(yīng)表現(xiàn)的主要原因，表現(xiàn)為流鼻涕、瘙癢和支氣管平滑肌收縮。地氯雷他定是一種非鎮(zhèn)靜性的長效組胺拮抗劑，具有強(qiáng)效、選擇性拮抗外周H1受體的作用。研究表明地氯雷他定具有抗過敏、抗組胺及抗炎作用[23]。口服后，地氯雷他定被有效地拒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)之外，因此可選擇性地阻斷外周組胺H1受體。除抗組胺作用外，地氯雷他定還顯示出抗過敏和抗炎作用。研究表明地氯雷他定可以抑制過敏性炎癥初期及進(jìn)展期的多個環(huán)節(jié)，同時抑制內(nèi)皮細(xì)胞上黏附分子如選擇蛋白P的表達(dá)[24]。目前臨床上針對AR的藥物(如抗組胺藥、抗IgE抗體藥等)治療主要集中在調(diào)節(jié)患者免疫功能的失衡，雖取得一定成效但普遍存在不良反應(yīng)、短期內(nèi)易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)。

根據(jù)中醫(yī)理論AR的病因和病機(jī)是由于脾肺氣虛導(dǎo)致[25]。連花清瘟顆粒由連翹、金銀花、炙麻黃、炒苦杏仁、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦、甘草組成。方中連翹苦寒通降，清心火，透熱達(dá)表；金銀花甘寒清熱解毒，疏散風(fēng)熱，兩者相須為用清熱解毒之力倍增，共為君藥。此外連翹與金銀花還具有抗炎、解熱作用，對過敏性鼻炎療效顯著[26]。炙麻黃味辛發(fā)散，性溫散寒，善于宣肺氣、開腠理、透毛竅而發(fā)汗解表。石膏辛甘苦寒，清熱瀉火，與麻黃配伍一寒一熱，一表一里，相制為用，宣肺而不助熱，清肺而不留邪；此外石膏還具有顯著抗病毒作用[27]。炒苦杏仁味苦微溫，善肅降兼宣發(fā)肺氣兼止咳平喘?？嘈尤受沼锌雇蛔冏饔?，所含蛋白質(zhì)成分還有明顯的抗炎及鎮(zhèn)痛作用[28]。三藥合用，清肺瀉火，宣肺平喘，共為臣藥。板藍(lán)根苦寒，清熱解毒，涼血利咽；藥理研究表明板藍(lán)根對多種革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及流感病毒、腮腺病毒均有抑制作用，可增強(qiáng)免疫功能且有明顯的解熱效果[29]。綿馬貫眾味苦微寒，清泄苦寒，清熱解毒，具有抗病毒以及鎮(zhèn)痛、消炎等作用。魚腥草苦寒泄降，清熱解毒、排膿消癰，藥理研究表明魚腥草素對金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、流感桿菌、傷寒桿菌以及結(jié)核桿菌等多種革蘭陽性及陰性細(xì)菌，均有不同程度的抑制作用；此外其還有抗病毒作用，能增強(qiáng)白細(xì)胞吞噬能力，提高機(jī)體免疫力并有抗炎作用[30]。廣藿香微溫而不燥烈，芳香化濕，發(fā)散解表，藥理研究表明其具有顯著抑菌作用，可顯著抑制白色念珠菌、新型隱球菌、金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌等生長[31]。薄荷腦辛涼，疏散風(fēng)熱，清咽利頭目，具有顯著促透皮吸收作用；大黃苦寒，通理泄熱，藥理研究表明大黃蒽醌對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、白喉?xiàng)U菌、大腸桿菌等，均有不同程度的抑制作用；此外大黃對免疫功能有增強(qiáng)作用，能促進(jìn)人T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，提高巨噬細(xì)胞的吞噬功能[32]。紅景天甘寒，清熱潤肺止咳。諸藥合用，清肺解毒，宣肺泄熱，共為佐藥。甘草甘平，調(diào)和諸藥。全方配伍，辛涼宣泄，共奏清熱解毒、宣肺泄熱之功。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者中醫(yī)證候積分、血清炎性因子IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α水平、粘附因子sICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin水平、生活質(zhì)量評分等指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對照組。且治療后，觀察組總有效率(90.2%)顯著高于對照組(78.4%)，提示相較于單一療法，地氯雷他定聯(lián)合連花清瘟顆?？筛镁徑釧R患者臨床癥狀。

綜上所述，地氯雷他定聯(lián)合蓮花清瘟顆?？捎行Ь徑庑篈R患者臨床癥狀，有效抑制炎性反應(yīng)，降低sICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin水平，顯著提高患者生活質(zhì)量，且安全性高值得推廣應(yīng)用。