大動脈粥樣硬化型腦梗死患者腦微出血與腦動脈狹窄的相關性

王玉蘭， 魏淑琦， 呂敬雷， 孟心怡， 趙仁亮

隨著人口老齡化的加劇，缺血性腦卒中的發(fā)病率逐漸升高,約占腦卒中總數(shù)的60%～70%，是腦血管病患者致殘的首要原因和主要死因[1]。大動脈粥樣硬化型(large artery atherosclerosis,LAA)腦梗死是我國缺血性腦卒中最為常見的病因分型。近年研究發(fā)現(xiàn)，LAA型腦梗死患者常同時存在不同程度的腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)影像學表現(xiàn)。腦微出血(cerebral microbleed，CMB)作為與顱內出血傾向相關的CSVD表型，不僅與出血轉化、腦出血發(fā)生有關，而且與缺血性卒中復發(fā)相關[2]。腦動脈狹窄是缺血性卒中最重要的病因和危險因素，研究顯示CMBs與腦動脈粥樣硬化負荷顯著相關，但迄今為止關于LAA型腦梗死患者CMBs與腦動脈狹窄相關性研究較少，本研究初步探索了LAA型腦梗死急性期CMBs的檢出率、危險因素及其與顱內、外動脈狹窄的相關性，報道如下。

1 研究對象

回顧性納入2018年10月到-2021年6月期間于青島大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內科住院、首次發(fā)生LAA型腦梗死患者。本次研究共納入患者512例，其中男性314例，女性198例；年齡39歲～80歲，平均年齡66.2歲。

1.1 入組標準 (1)所有患者均完善了頭部磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)、頭頸部計算機斷層血管造影(computed tomographic angiography,CTA)、頸部血管超聲等檢查以及血液指標檢測；腦梗死符合《中國急性缺血性卒中診治指南2018》[3]的診斷標準,并經(jīng)MRI確診，且根據(jù)中國缺血性卒中亞型(Chinese ischemic stroke subclassification,CISS)分型為LAA型[4]；(2)年齡≥18周歲；(3)首次罹患缺血性腦卒中，發(fā)病至就診時間≤7 d；(4)無嚴重心肝腎功能不全、凝血功能異常；(5)未經(jīng)急診靜脈溶栓、取栓；(6)無腦出血、腦腫瘤、腦外傷史；無結核、梅毒、結締組織病等可能導致血管損害疾?。?7)患者或家屬知情同意。

1.2 排除標準 (1)既往腦梗死、出血性卒中及腦外傷病史；(2)CISS分型為非LAA型；(3)嚴重的心肝腎功能不全、凝血功能異常；具有結核、梅毒、結締組織病等可能導致血管損害疾??；(4)經(jīng)急診靜脈溶栓、取栓；(5)影像學發(fā)現(xiàn)腦腫瘤、動靜脈畸形；(6)有MRI檢查的禁忌證；(7)臨床及影像學資料不完整；(8)拒絕參加調查研究。

2 資料與方法

2.1 一般臨床資料收集 收集患者人口統(tǒng)計學資料，如年齡、性別、BMI等；血管危險因素；如吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病等。血液指標檢測：總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、同型半胱氨酸(Hyc)、空腹血糖。

2.2 影像學評估 所有入組患者在入院 7 d內完善頭部MRI、頸部血管超聲、頭頸部CTA檢查。頭部MRI檢查采用西門子PRISMA 3.0T強超導磁共振掃描儀，掃描序列包括T1WI、T2WI、T1Flair、T2Flair、DWI、SWI等；頭頸部CTA采用256層螺旋 CT(GE Discovery CT750HD 美國通用電氣公司)檢查；頸部血管超聲檢查采用Alocka α7彩色多普勒超聲診斷儀。由2名經(jīng)驗豐富的影像科醫(yī)生及1名神經(jīng)內科醫(yī)師共同閱片評定CMBs數(shù)量及部位，若意見不一致時，則由3位醫(yī)師共同商定。

2.2.1 腦動脈狹窄分組標準 顱外動脈(如頸動脈)狹窄采用 NASCET(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial)標準[5]，狹窄率(%)=[1-(最小殘余直徑/狹窄遠端正常處直徑)]×100%；顱內動脈狹窄采用華法林阿司匹林治療癥狀性顱內動脈狹窄的隨機對照研究所公布的WASID方法[6]，采用狹窄率=[1-(Dstenosis/Dnormal)]×100%。為進一步探索LAA型腦梗死患者腦動脈狹窄與CMBs的相關性，本次研究將腦動脈狹窄定義為：顱內或顱外動脈狹窄>50%。并據(jù)此將動脈狹窄情況分為無腦動脈狹窄、顱內動脈狹窄、顱外動脈狹窄、顱內外動脈狹窄共存。根據(jù)動脈狹窄程度進一步分級：50%～69%(中度狹窄)；70%～99%(重度狹窄)以及完全閉塞。當顱內、顱外血管同時存在狹窄或同一根血管存在多處狹窄時(串聯(lián)病變)，取最窄處進行嚴重程度分級、分部位。狹窄率(%)=[1-(DB/DA)]×100%;狹窄率=[1-(Dstenosis/Dnormal)]×100%。

2.2.2 CSVD診斷標準及評分 CSVD主要影像學特征包括近期皮質下小梗死 (recent small subcortical infarct，RSSI)、推測為血管源性的腔隙、推測為血管源性的腦白質高信號(white matter hyperintensity，WMH)、血管周圍間隙(perivascular space，PVS)、腦微出血和腦萎縮[7]；CSVD診斷標準參考中國腦小血管病診治共識[7]。我們使用微出血解剖評分量表(microbleed anatomical rating scale，MARS)和指南對CMBs進行評估[8,9]。CMBs的位置分為局限腦葉、局限深部或混合性[10]。位于每個腦葉皮質-皮質下區(qū)域視為局限腦葉CMBs，基底節(jié)、丘腦、腦干、小腦、側腦室旁、深部白質區(qū)的CMBs為局限深部CMBs，分布在腦葉和深部的多個CMBs被定義為混合型CMBs。根據(jù)CMBs嚴重程度分為3級：輕度,1級(1～5個)；中度，2級(6～10個)；重度，3級(>10個)。WMH嚴重程度依據(jù)Fazekas量表[11]進行分級,腦室旁高信號(Periventricular White Matter Hypertensity,PVWMH)評分：0分，無病變；1分，帽狀或鉛筆樣薄層病變；2分，病變呈光滑的暈圈；3分，不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質；深部白質高信號(Deep White Matter Hypertensity,DWMH)評分：0分，無病變；1分，點狀病變；2分，病變開始融合；3 分，病變面積融合。兩部位評分之和為總評分(0～6)，評分為0，無WMH；評分為1～2，輕度WMH；評分為3～4，中度WMH；評分為5～6，重度WMH[12]。目前最常用的EPVS評估方法為視覺量化評分，計數(shù)時通常在大腦一側且數(shù)量最多的層面進行計數(shù)，若兩側不對稱，則計數(shù)EPVS較多的一側[13]。應用最廣的Potter評分通常將CSO-EPVS和BG-EPVS分為4級:0級,無EPVS；1 級,≤10個；2 級,11～20 個；3 級,21～40 個；4 級,>40個。將0-1級歸為輕度，2～4級歸為中重度。

3 研究結果

3.1 研究對象基線資料及分組情況 本次研究共收集入組患者512例，CMBs檢出率為39.3%。根據(jù)有無CMBs，將患者分為無CMBs組和有CMBs組，其中無CMBs組共311例(60.7%)，有CMBs組共201例(39.3%)。CMBs混合分布的最多見，為109例(54.2%)；其次是局限深部，為56例(27.9%)；局限腦葉分布的占比最少，為36例(17.9%)。檢出腦動脈狹窄共248例，其中僅顱外動脈狹窄有72例(29.0%)；僅存在顱內動脈狹窄者有97例(39.1%)；同時存在顱內、外動脈狹窄者79例(31.9%)。同時存在CMBs、腦動脈狹窄者112例，其中腦動脈中度狹窄43例(38.4%)，重度狹窄53例(47.3%)，閉塞16例(14.3%)。

3.2 有CMBs組和無CMBs組臨床及影像學資料相關性分析 有CMBs組和無CMBs組在年齡、高血壓、糖尿病、抗血小板藥物應用史、高同型半胱氨酸、三酰甘油、腦動脈狹窄(無論顱內、顱外動脈)、WMH、腔隙等指標均存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)(見表1、表2)。其中，三酰甘油在無CMBs組水平較高，推測其可能為CMBs發(fā)生的保護因素。進一步將有統(tǒng)計學意義的指標進行多因素Logistic分析發(fā)現(xiàn)，年齡、高血壓、高同型半胱氨酸血癥、抗血小板藥物應用史、WMH、顱內動脈或顱內外動脈狹窄共存為CMBs獨立危險因素(見表3)。

表1 有CMBs組與無CMBs組臨床資料比較

表2 有CMBs組與無CMBs組影像學資料比較

表3 CMBs危險因素的多因素Logistic分析

3.3 CMBs組CMBs與腦動脈狹窄(血管狹窄部位、狹窄程度)相關性分析 在CMBs組，腦動脈狹窄程度與CMBs嚴重程度相關性分析示二者呈顯著的正相關(見表4)，隨著腦動脈狹窄程度增加，CMBs嚴重程度增加；CMBs分布位置與腦動脈狹窄程度無關，不論狹窄程度如何，CMBs以混合分布為主(見表5)；CMBs分布位置與腦動脈狹窄部位無關，不論是單純顱內、外動脈狹窄，或是顱內外動脈狹窄共存，CMBs均以混合分布為主(見表6)。

表4 CMBs組CMBs嚴重程度分級與腦動脈狹窄程度相關性分析

表5 CMBs組CMBs部位與腦動脈狹窄程度比較

表6 CMBs組CMBs部位與腦動脈狹窄部位比較

4 討 論

CMBs在缺血性卒中患者中發(fā)生率較高，CMBs的嚴重程度及分布可能影響缺血性卒中的發(fā)生及預后。本研究探討了LAA型腦梗死CMBs與腦動脈狹窄的相關性，為LAA型腦梗死患者的綜合管理提供理論依據(jù)。

4.1 LAA型腦梗死患者CMBs檢出率及影響因素分析 研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中患者CMBs發(fā)生率約為35%～71%[14]；本次針對LAA型腦梗死的研究中，CMBs檢出率為39.3%，與既往結果基本一致。本研究中，年齡、HCY、抗血小板藥物應用史、WMH以及單純顱內動脈狹窄或顱內外動脈狹窄并存為CMBs獨立危險因素。目前年齡、高血壓已被證實為CMBs的獨立危險因素[15]。二者CMBs發(fā)病率高可能與丙二醛及動脈粥樣硬化造成的血管內皮損傷有關[16,17]。本研究進一步證實了抗血小板藥物應用史為CMBs獨立危險因素[18]。在缺血性卒中患者中，WMH和CMBs往往同時存在，國內外多個研究證明WMH與CMBs相關，且CMBs分級與WMH嚴重程度顯著正相關[19]。當顱外大血管病變如斑塊、狹窄等導致腦部缺血缺氧，供應腦深部穿支動脈血管壁增厚，喪失對血流的自動調節(jié)功能，慢性缺血導致WMH發(fā)生和加重[20]。WMH的加重又進一步誘導血管破裂、血液滲漏、CMBs發(fā)生。正確評估WMH和CMBs的相關性，對于指導抗血小板藥物的應用具有重要意義。

研究表明，CMBs好發(fā)部位最常見于大腦皮質-皮質下(腦葉)，其次為基底節(jié)、腦干等深部[21]。本研究CMBs混合分布最多見，其次是深部，局限腦葉分布占比最少。此結果差異考慮與此次研究納入人群為LAA型腦梗死患者，多合并有高血壓病史有關；高血壓所致CMBs多位于深部及混合部位[22]。在本次研究中，糖尿病不是CMBs的危險因素，CMBs與空腹血糖水平無關；而Brundel M等[23]針對糖尿病與CSVD的研究表明，高血糖與CMBs相關。推測原因可能與本次納入人群中糖尿病發(fā)病率較高，空腹血糖不能完全反映患者平均血糖水平有關。關于Hcy與CMBs相關性目前存在爭議[24]。本研究中Hcy是CMBs的獨立危險因素，其可能通過促進血小板聚集、刺激動脈壁平滑肌細胞增生、誘導神經(jīng)細胞壞死或凋亡等引起小血管壁損傷[25]。目前血脂與CMBs相關性仍未明確。本研究中TG是CMBs的保護性因素。究其原因可能是:TG水平升高使內皮細胞上黏附分子表達減少，介導血管內皮間及與血小板間的相互作用減弱，內皮損傷減少，CMBs風險降低[26]。綜上所述適當控制血壓、血糖及HCY水平對減少CMBs發(fā)生具有重要意義。

4.2 LAA型腦梗死患者不同部位腦動脈狹窄與CMBs相關性 本次研究發(fā)現(xiàn)CMBs與顱內外動脈狹窄均相關，并且單純顱內動脈狹窄為CMBs的獨立危險因素，而顱外動脈(包括頸動脈)狹窄與CMBs雖然存在相關性，但單純顱外動脈狹窄并不是其獨立危險因素?？赡茉蚴窍噍^于顱外動脈狹窄，顱內動脈狹窄發(fā)生率更高，故合并CMBs發(fā)生幾率更大。本研究探索了顱內合并顱外動脈狹窄與CMBs相關性，發(fā)現(xiàn)其為CMBs的獨立危險因素，可能原因是血管狹窄的累積效應所致血流動力學變化更顯著，故CMBs發(fā)生率高。 諸多研究表明，顱內動脈狹窄與CMBs具有相關性。黃志新等[27]研究發(fā)現(xiàn)，CMBs數(shù)量與腦動脈粥樣硬化負荷(尤其是顱內動脈粥樣硬化)存在顯著相關性，且血管狹窄程度與CMBs數(shù)量呈正相關。一項系統(tǒng)評價和Meta分析提示，當腦動脈(包括顱內外動脈)狹窄>50%時，其與CMBs之間存在顯著相關性[28]。目前關于顱外動脈(多以頸動脈為參考)與CMBs相關性尚存在爭議。有研究顯示CMBs與頸動脈粥樣硬化程度(包括頸動脈狹窄)相關[28,29]，而Romero等[27,30]認為頸動脈狹窄≥50%與CMBs無關，因此關于顱外動脈狹窄與CMBs相關性，尚需要進一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)腦動脈狹窄不僅與CMBs相關，并且其嚴重程度與CMBs嚴重程度呈正相關。CMBs與腦動脈狹窄存在相關性，可能與腦動脈嚴重狹窄導致的慢性低灌注或湍流造成遠端小血管內皮功能障礙有關[31,32]。發(fā)生急性缺血性卒中后，梗死灶周圍會有新生血管形成及側支循環(huán)建立，但血管結構與功能尚不完善,NO缺乏，血管內皮生長因子、血管生成素1、基質金屬蛋白酶、過氧亞硝酸鹽等表達增加導致血管通透性增加,最終導致BBB破壞和CMBs產(chǎn)生[31,33]。二者呈正相關的原因可能是當輕、中度動脈狹窄時，血流動力學改變不明顯，內皮細胞受損不嚴重，CMBs較少；當隨著動脈狹窄程度加重，明顯影響微小動脈血供，內皮細胞受損嚴重，CMBs增多。

4.3 LAA型腦梗死腦動脈狹窄與CMBs分布位置的相關性 目前國內外關于腦動脈狹窄與CMBs位置分布研究均較少。Romero等[30]研究發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄與腦深部和混合部位CMBs發(fā)生密切相關。Zhao等[29]研究發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄程度與CMBs位置具有相關性，當頸動脈中度狹窄時,CMBs通常位于基底節(jié)區(qū),當頸動脈重度狹窄時，CMBs則多為混合分布，當其完全閉塞時，以皮質和皮質下區(qū)分布為主。本次研究探索了顱內外動脈與CMBs位置分布的相關性，結果顯示CMBs位置分布與腦動脈狹窄部位、狹窄程度均無關。無論動脈狹窄部位、狹窄程度如何，CMBs均為混合分布多見。原因可能是：(1)本次狹窄血管分部時僅以狹窄程度最高者為劃分依據(jù)，忽略了多支血管狹窄的累積效應;(2)當腦動脈狹窄時，血流動力學發(fā)生改變，不僅可影響穿支動脈起始處，也可影響遠端小血管血供，導致遠端血管內皮損傷、CMBs發(fā)生[31]；(3)當腦血管嚴重狹窄時，CMBs的分布部位可能與Willis環(huán)的開放情況有關。曾有報道發(fā)現(xiàn)當血管狹窄超過70%，Willis環(huán)的開放概率增高，是最主要的側支循環(huán)[34]，其中以前交通動脈開放為主[35]。早期Willis環(huán)的開放會使部分基底節(jié)區(qū)發(fā)生CMBs的概率降低；對于Willis環(huán)遠端供血部位而言，因為缺血損害一直存在，CMBs可見于腦葉分布[35]；而部分患者Willis環(huán)未開放，存在軟腦膜側支吻合血管及其他顱內外動脈分支的吻合，上述原因均可致CMBs以混合分布為主。

綜上所述，顱內及與顱外動脈狹窄并存是LAA型腦梗死患者CMBs的獨立危險因素，血管狹窄程度與CMBs嚴重程度呈正相關。但關于腦動脈與CMBs位置分布關系，仍需要進一步研究。探討LAA型腦梗死CMBs與腦動脈狹窄相關性，對急性期及二級預防治療中抗栓藥物選擇、出血轉化及預后評估具有重要指導意義。