益氣養(yǎng)榮組方聯(lián)合培能藥物治療小細(xì)胞肺癌化療后骨髓抑制的臨床療效

王振強(qiáng)，王洪亮，張慶江，李小江，趙 芳，趙 陽，董雪珊，陳晶晶，周雍明

（1.河北中醫(yī)學(xué)院附屬滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科，河北 滄州061000；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科，天津 300381；3. 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科，北京 100053）

小細(xì)胞肺癌是發(fā)生于支氣管黏膜或腺體的一類肺惡性腫瘤，該病病因復(fù)雜，可極大的降低患者的生活質(zhì)量，臨床診治有較大難度，根據(jù)中醫(yī)證素針對性開展辨證施治是現(xiàn)有西醫(yī)療法的極大補(bǔ)充[1-2]。臨床上對于病情嚴(yán)重的患者常采用化療進(jìn)行治療，但研究表明[3-4]，在化療時由于其特異性相對較差，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)基于中醫(yī)辨證采用針灸、中藥口服液干預(yù)小細(xì)胞肺癌患者，可顯著改善患者病情。隨著醫(yī)療模式快速發(fā)展，中醫(yī)治療理念逐步得到人群的廣泛認(rèn)可，聯(lián)合使用藥物培能和中藥湯劑益氣養(yǎng)榮組方已逐步替代單一使用藥物培能廣泛應(yīng)用于治療小細(xì)胞肺癌化療后骨髓抑制患者。為探究聯(lián)合給藥治療小細(xì)胞肺癌化療后骨髓抑制的療效，特進(jìn)行了臨床對照試驗(yàn)研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2018 年6 月在河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院治療的120 例小細(xì)胞肺癌化療后發(fā)生骨髓抑制的患者進(jìn)行臨床對照研究，本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。對照組（52.85 ± 16.21）歲，病程（1.52 ± 0.49）年；觀察組（52.96 ± 16.10）歲，病程（1.53 ± 0.51）年。兩組患者原發(fā)腫瘤、病理分期、性別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。

表1 兩組患者一般資料對比［n（%），n = 60］Tab. 1 Comparison of general data of the two groups［n（%），n = 60］

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[5]；符合國際抗癌聯(lián)盟制定的TNM分期（2009 第7 版）[6]，經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷的小細(xì)胞肺癌。

（2）骨髓抑制診斷標(biāo)準(zhǔn) 骨髓抑制分度的標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)。

（3）中醫(yī)診斷及辯證 依據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]虛勞病，同時參照《中醫(yī)虛癥辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》[8]。辨證分型為脾腎兩虛型：頭昏、乏力、納差、心悸、氣短、面色少華、腰膝酸軟、舌淡或淡紅、脈細(xì)。

1.3 篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 2 周內(nèi)有化療史，化療均采用標(biāo)準(zhǔn)的方案和劑量，化療開始后l 周內(nèi)2 次檢查白細(xì)胞，白細(xì)胞數(shù)低于4.0 × 109/L；符合中西醫(yī)診斷和辨證標(biāo)準(zhǔn)者；化療前常規(guī)心、肝、腎以及造血功能檢查均無異常；Karnofsky 評分≥60 分；預(yù)計生存期大于3 個月；患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 本次入院前3 周內(nèi)應(yīng)用升白細(xì)胞藥物的患者；因感染、免疫等其它因素引起的白細(xì)胞減少癥患者；妊娠期婦女、精神病人不能配合治療者；依從性差者；對中藥過敏者；肝、腎功能嚴(yán)重障礙不能全程參與者。

1.4 分組及治療方法

將兩組患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組60例，采用雙盲方法進(jìn)行干預(yù)治療。兩組均為需要化療，多為初次化療或距上次化療至少1 個月的患者。全部病例治療期間，停止對白細(xì)胞有不良影響的用藥。1.4.1 對照組 培能（重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，rhG-CSF，藥物由哈藥集團(tuán)生物工程有限公司提供）均采用皮下注射，WBC ＜ 3.0 × 109/L時開始應(yīng)用，用量為200 μg/d，直到WBC ≥4.0 × 109/L 時停藥。連用7 d 白細(xì)胞總數(shù)仍低于正常值時可繼續(xù)使用。如化療過程中出現(xiàn)Ⅰ度、Ⅱ度白細(xì)胞降低，化療繼續(xù)進(jìn)行，化療結(jié)束后24 h 給予培能200 μg/d。

1.4.2 觀察組 培能用藥方法同對照組，結(jié)合服用中藥湯劑，具體如下：①在WBC ＜ 3.0 × 109/L 時開始予以自擬益氣養(yǎng)榮湯，每日1 劑，水煎，取汁500 mL，分2 次口服，時間2 周。自擬益氣養(yǎng)榮湯由黃芪30 g、黨參15 g、茯苓15 g、白術(shù)15 g、補(bǔ)骨脂15 g、白芍30 g、雞血藤30 g、姜黃20 g、當(dāng)歸6 g、女貞子15 g、墨旱蓮15 g、甘草15 g、焦三仙30 g、雞內(nèi)金30 g、貓爪草15 g、蜂房8 g 組成；②隨癥加減：外感者加葛根、銀花等；氣虛明顯者重用黃芪、菟絲子、五味子、人參，并予以仙鶴草、山藥等；陰虛明顯者，加沙參、麥冬、石斛、女貞子、墨旱蓮、鱉甲等；熱毒盛者，重用生地、石膏、連翹、葛根、西洋參；熱壅血瘀者，加生地、丹皮、赤芍、紫草、茜草；熱閉心包者加羚羊角粉，必要時服安宮牛黃丸等[9]。

1.5 觀察指標(biāo)

患者入院時采集基本資料（性別、年齡、病程等）和原發(fā)腫瘤類型以及病理分期等，治療前后分別對患者的外周血細(xì)胞計數(shù)（白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)）、肝、腎功能相關(guān)指標(biāo)（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，肌酐、尿素氮）以及中醫(yī)證候和KPS、FACT-L 評分進(jìn)行評價，治療后對患者骨髓抑制率及不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行評價。

1.5.1 中醫(yī)證候評分 治療前后分別觀察患者的脾氣虛癥狀，并對乏力、面色、食欲、頭暈心悸和腹脹五個癥狀進(jìn)行積分，然后根據(jù)癥狀無、輕度、中度、重度分別按0、1、2、3 分計分，總分之和即為評分，評分越高代表病情越嚴(yán)重[10]。

1.5.2 生活質(zhì)量評分 生活質(zhì)量采用KPS 量表進(jìn)行評價，分?jǐn)?shù)范圍為0 ～ 100 分，分?jǐn)?shù)越高表示患者生存質(zhì)量越好[11]。

1.5.3 癌癥治療功能評分 采用FACT-L 量表（中文版）[12]進(jìn)行，共分5 個方面，5 個等級，36 個條目，正向條目直接計0 ～ 4 分，逆向條目則反向計分。

1.5.4 骨髓抑制分級 世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，臨床上將骨髓抑制分為5度：0 度,白細(xì)胞≥4.0 × 109/L，中性粒細(xì)胞≥2.0 ×109/L；I 度，白細(xì)胞（3.0 ～ 3.9）×109/L，中性粒細(xì)胞（1.5 ～ 1.9）× 109/L；Ⅱ度，白細(xì)胞（2.0 ～ 2.9）×109/L，中性粒細(xì)胞（1.0 ～ 1.4）×109/L；III 度，白細(xì)胞（1.0 ～1.9）×109/L，中性粒細(xì)胞（0.5 ～ 0.9）×109/L；IV 度，白細(xì)胞＜ 1.0×109/L，中性粒細(xì)胞＜ 0.5×109/L。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 （±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。計數(shù)資料用例與百分?jǐn)?shù)[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜ 0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后外周血細(xì)胞計數(shù)的比較

比較兩組患者治療前白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。治療后兩組患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)均降低（P＜ 0.05），以觀察組更明顯（P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前和治療后外周血細(xì)胞計數(shù)的比較（±s，n = 60）Tab. 2 Comparison of peripheral blood cell count between two groups before and after treatment （±s，n = 60）

表2 兩組患者治療前和治療后外周血細(xì)胞計數(shù)的比較（±s，n = 60）Tab. 2 Comparison of peripheral blood cell count between two groups before and after treatment （±s，n = 60）

d ± sd t配對 P白細(xì)胞/% 對照組 6.64 ± 1.10 5.26 ± 0.89 1.14 ± 0.21 7.555 0.000觀察組 6.71 ± 1.05 4.02 ± 0.74 2.52 ± 0.30 16.221 0.000 t 0.356 8.298 852.08 P 0.722 0.000 0.000中性粒細(xì)胞/% 對照組 4.35 ± 0.72 2.24 ± 0.51 2.01 ± 0.36 18.524 0.000觀察組 4.28 ± 0.69 1.59 ± 0.35 2.50 ± 0.16 26.931 0.000 t 0.543 8.140 92.822 P 0.587 0.000 0.000血紅蛋白/（g/L） 對照組 108.69 ± 8.23 83.16 ± 7.04 25.71 ± 1.11 18.260 0.000觀察組 110.25 ± 8.62 74.36 ± 6.31 30.67 ± 1.25 26.024 0.000 t 1.014 7.210 528.200 P 0.313 0.000 0.000血小板計數(shù)/（×109/L） 對照組 218.37 ± 16.35 175.28 ± 12.06 30.05 ± 3.03 16.429 0.000觀察組 220.71 ± 15.97 127.36 ± 10.39 93.25 ± 9.25 37.953 0.000指標(biāo) 組別 治療前 治療后t 0.793 23.318 2 529.50 P 0.429 0.000 0.000

2.2 兩組患者治療前后肝、腎功能相關(guān)指標(biāo)的比較

比較兩組患者治療前肝、腎功能相關(guān)指標(biāo)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后兩組患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)含量均增加（P＜0.05），以觀察組更為明顯（P＜0.05）。治療后兩組患者肌酐、尿素氮比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前和治療后肝、腎功能相關(guān)指標(biāo)的比較（±s，n = 60）Tab. 3 Comparison of liver and renal function indexes between the two groups of patients before and after treatment（±s，n = 60）

表3 兩組患者治療前和治療后肝、腎功能相關(guān)指標(biāo)的比較（±s，n = 60）Tab. 3 Comparison of liver and renal function indexes between the two groups of patients before and after treatment（±s，n = 60）

d ± sd t配對 P丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶/（U/L） 對照組 16.25 ± 2.58 35.05 ± 3.79 18.25 ± 1.44 11.808 0.000觀察組 16.03 ± 2.47 39.47 ± 4.21 23.60 ± 1.38 37.198 0.000 t 0.477 6.044 431.713 P 0.634 0.000 0.000天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/（U/L） 對照組 21.41 ± 2.39 39.25 ± 4.05 17.25 ± 1.30 29.385 0.000觀察組 21.30 ± 2.45 45.08 ± 4.81 22.39 ± 2.27 34.123 0.000 t 0.248 7.182 231.652 P 0.804 0.000 0.000肌酐/（μmol/L） 對照組 65.05 ± 3.92 90.24 ± 6.37 24.71 ± 2.13 26.087 0.000觀察組 65.24 ± 3.85 91.01 ± 6.84 24.60 ± 2.79 25.431 0.000 t 0.268 0.638 0.058 P 0.789 0.525 0.808尿素氮/（mmol/L） 對照組 13.49 ± 2.59 6.94 ± 1.26 5.27 ± 1.11 17.615 0.000觀察組 13.71 ± 2.68 7.02 ± 1.31 6.66 ± 0.85 17.372 0.000指標(biāo) 組別 治療前 治療后t 0.499 0.340 59.309 P 0.619 0.734 0.000

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候和KPS、FACT-L評分的比較

比較兩組患者治療前中醫(yī)證候評分、KPS 評分、FACT-L 評分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后兩組患者中醫(yī)證候評分降低，KPS 評分、FACT-L 評分增加 （P＜ 0.05），以觀察組更為明顯 （P＜ 0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前和治療后中醫(yī)證候和KPS、FACT-L 評分的比較（±s，n = 60）Tab. 4 Comparison of TCM syndromes, KPS and FACt-L scores between the two groups of patients before and after treatment（±s，n = 60）

表4 兩組患者治療前和治療后中醫(yī)證候和KPS、FACT-L 評分的比較（±s，n = 60）Tab. 4 Comparison of TCM syndromes, KPS and FACt-L scores between the two groups of patients before and after treatment（±s，n = 60）

d ± sd t配對 P中醫(yī)證候評分 對照組 9.25 ± 1.54 7.26 ± 1.13 2.02 ± 0.31 8.070 0.000觀察組 9.31 ± 1.62 6.29 ± 1.04 2.84 ± 0.23 12.121 0.000 t 0.208 4.892 270.765 P 0.836 0.000 0.000 KPS 評分 對照組 62.38 ± 2.48 75.26 ± 4.32 12.11 ± 1.38 20.029 0.000觀察組 62.49 ± 2.56 81.69 ± 5.51 18.74 ± 1.05 24.478 0.000 t 0.239 7.113 877.120 P 0.811 0.000 0.000 FACT-L 評分 對照組 65.09 ± 3.47 72.49 ± 4.62 7.41 ± 1.15 9.920 0.000觀察組 65.37 ± 3.56 79.03 ± 4.95 13.80 ± 1.00 17.354 0.000指標(biāo) 組別 治療前 治療后t 0.436 7.481 1 054.872 P 0.663 0.000 0.000

2.4 兩組患者骨髓抑制率及不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組患者骨髓抑制率低于對照組患者（P＜0.05），兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見表5。

表5 兩組患者骨髓抑制率及不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 [n(%），n = 60]Tab. 5 Comparison of bone marrow suppression rate and incidence of adverse reactions between the two groups [n(%），n = 60]

3 討論

小細(xì)胞肺癌作為臨床上常見的一種肺惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為咳嗽、咯血、呼吸困難和發(fā)熱等，該病病情嚴(yán)重，輕則可對患者的生活質(zhì)量造成極大地影響，重則患者可因并發(fā)癥狀而出現(xiàn)死亡。就臨床治療現(xiàn)狀而言，小細(xì)胞肺癌患者在治療后常出現(xiàn)骨髓抑制等并發(fā)癥，這極大地影響了患者的生活質(zhì)量。臨床上對于骨髓抑制常采用輸血治療、干細(xì)胞移植、培能藥物等方法進(jìn)行治療，西醫(yī)療法因藥物毒性或代謝影響也會對患者身體狀態(tài)造成一定不利影響，中西醫(yī)療法因聯(lián)合用藥可在一定程度上減少單一藥物的毒副作用，還可充分發(fā)揮不同藥物協(xié)同效應(yīng)[13]。

培能藥物聯(lián)合益氣養(yǎng)榮組方治療后，觀察組患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)明顯低于單獨(dú)使用培能藥物的對照組患者，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)含量明顯高于對照組患者。培能藥物是一種人工合成的人粒細(xì)胞集落刺激因子，其可選擇性作用于粒系造血祖細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、分化，并可增加粒系終未分化細(xì)胞的功能[14]。同時，其可促進(jìn)骨髓干細(xì)胞進(jìn)入外周血液中，繼而促使組織細(xì)胞的再生，從而適當(dāng)恢復(fù)腫瘤患者機(jī)體功能[15]。中醫(yī)角度認(rèn)為小細(xì)胞肺癌患者在進(jìn)行化療后出現(xiàn)骨髓抑制是因化療后機(jī)體內(nèi)會產(chǎn)生藥毒的緣故，因藥毒入血后會與脈道運(yùn)行之氣血相博，致氣血運(yùn)行失常，氣血瘀滯不通，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)脈不通，最終導(dǎo)致氣血兩傷，肝臟受損。益氣養(yǎng)榮組方中含有黃芪、黨參、當(dāng)歸、白芍、補(bǔ)骨脂、雞血藤、姜黃、女貞子、墨旱蓮等藥物，方中黃芪、黨參可補(bǔ)中益氣[16-17]；當(dāng)歸、白芍可養(yǎng)血補(bǔ)血，當(dāng)歸配黃芪乃取當(dāng)歸補(bǔ)血湯之義，有補(bǔ)氣生血之效[18-19]；補(bǔ)骨脂、雞血藤、姜黃可益氣扶正、解毒祛瘀[20-21]；女貞子、墨旱蓮可滋補(bǔ)肝臟，故而兩者聯(lián)合使用后，觀察組患者的骨髓抑制程度相對較低，肝功能相對較好。

兩組患者治療后中醫(yī)證候和KPS、FACT-L 評分均有明顯改善。說明對于小細(xì)胞肺癌化療后骨髓抑制患者而言，無論采取何種治療方法，其病情和生活質(zhì)量均會得到一定程度的改善。原因在于在使用藥物治療后，患者的身體狀況會得到一定程度的好轉(zhuǎn)，故而生活質(zhì)量相對較高。但治療后觀察組患者中醫(yī)證候評分明顯低于對照組患者，KPS、FACT-L 評分明顯高于對照組患者。分析原因，觀察組患者除使用培能藥物進(jìn)行治療外，還使用了益氣養(yǎng)榮組方進(jìn)行治療。進(jìn)一步分析益氣養(yǎng)榮組方各組分對腫瘤細(xì)胞的具體影響，方中的補(bǔ)骨脂、姜黃、貓爪草、蜂房等藥物除補(bǔ)氣益血作用外還具有一定的抗癌作用，其可能通過下調(diào)信號素表達(dá)來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖過程，因此可改善患者的體質(zhì)，提高患者的生活質(zhì)量[22-23]。故而治療后觀察組患者的病情會得到明顯改善，生活質(zhì)量會相對較好。

4 結(jié)論

相比于單獨(dú)使用培能藥物進(jìn)行治療，小細(xì)胞肺癌化療后患者聯(lián)合使用培能藥物和益氣養(yǎng)榮組方的治療效果更佳，骨髓抑制情況改善相對較好。對于小細(xì)胞肺癌化療患者，適用情況下推廣培能藥物和益氣養(yǎng)榮組方的聯(lián)合使用能取得更好的療效，積極促進(jìn)患者預(yù)后。但是該研究亦有一定不足，病例納入時間較久，后續(xù)研究需在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性研究。