自擬中藥聯(lián)合穴位貼治療老年肺脾腎虛型哮喘的臨床療效

姚 銳，李金輝，李長(zhǎng)青，李方玲

（1.北京老年醫(yī)院 藥學(xué)部，北京 100095；2.北京老年醫(yī)院 中醫(yī)科，北京 100095；3.北京老年醫(yī)院 耳鼻喉科，北京 100095）

關(guān)鍵字：自擬中藥 ；穴位貼；肺脾腎虛型哮喘；ILC2；IgE；IL-4

哮喘是老年群體常見(jiàn)病，臨床表現(xiàn)為氣喘、夜間咳嗽、呼吸短促、胸悶和可變呼氣氣流限制，其發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為以Th2 細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫為主，并同多種免疫細(xì)胞和炎癥因子關(guān)系密切[1]。目前糖皮質(zhì)激素為哮喘治療的主要藥物，但部分患者存在激素抵抗，且反復(fù)發(fā)作較易出現(xiàn)在治療后[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為哮病夙根即為遷延日久的反復(fù)發(fā)作的癥情，其由肺及脾，后脾出現(xiàn)氣虛、脾失健運(yùn)、痰飲內(nèi)生、伏藏于肺。誘因?yàn)橛隼錈嶙兓安划?dāng)飲食、疲勞、異味的刺激等[3-4]。而其經(jīng)常反復(fù)發(fā)作，久病后腎臟受到累及，后出現(xiàn)腎氣虧乏，不能固元，同時(shí)老年多為脾腎虧虛，脾運(yùn)化水氣失職，后久則產(chǎn)生痰，而貯痰之器為肺，痰壅氣阻，導(dǎo)致肺不能主氣，腎不能助肺納氣，從而導(dǎo)致喘息，故老年哮喘患者以本虛標(biāo)實(shí)為主[5]。治療時(shí)以補(bǔ)虛化痰益氣根本，故本研究根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，通過(guò)多年臨床經(jīng)驗(yàn)和實(shí)踐自擬中藥以借鑒培土生金與金水相生法，主要以補(bǔ)脾腎，益氣化痰治療為主，同時(shí)用穴位貼協(xié)助刺激相關(guān)穴位，疏通經(jīng)絡(luò)的同時(shí)促進(jìn)藥物滲透和吸收，協(xié)助發(fā)揮藥效，效果良好[6]。ILC2 是激素抵抗性哮喘患者中主要的細(xì)胞類型，臨床可通過(guò)干擾ILC2 提高療效[7]。IgE 是臨床機(jī)體免疫反應(yīng)的重要因子，是關(guān)于免疫相關(guān)疾病檢測(cè)的標(biāo)志物之一[8]。IL-4 是與哮喘病情密切相關(guān)的重要細(xì)胞因子，在機(jī)體適應(yīng)性免疫及體液免疫的調(diào)節(jié)中具有重要作用[9]。鑒于老年支氣管哮喘病情較為復(fù)雜，本研究意在通過(guò)癥狀評(píng)分、血?dú)庵笜?biāo)及患者血清中ILC2、IgE、IL-4 變化驗(yàn)證治療方法的有效性，以期為臨床治療提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究中研究對(duì)象為我院2017 年1 月至2019 年1月接診的240 例老年非急性期肺脾腎虛型哮喘患者，將研究對(duì)象隨機(jī)分為觀察組（予自擬中藥聯(lián)合穴位貼療法）與對(duì)照組（予糖皮質(zhì)激素治療），每組120 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見(jiàn)表1。

表1 患者一般資料對(duì)比（n = 120）Tab. 1 Comparison of general data of patients（n = 120）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

哮喘西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《支氣管哮喘防治指南2016》確診為非急性發(fā)作期哮喘[10]，等級(jí)為輕中度。中醫(yī)診斷根據(jù)臨床結(jié)合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中醫(yī)辨證分型[11]確診為肺脾腎虛型：脈沉細(xì)無(wú)力、腰膝酸軟、痰多、面黃神疲、咳嗽氣短、腹脹便溏、舌淡苔白、食欲不振等為肺、脾、腎虛型?；蚰I陽(yáng)虛：夜尿多或小便清長(zhǎng)、手足不溫、耳鳴自汗?；蚰I陰虛：便干尿黃、頭暈耳鳴、口咽干燥、痰少粘稠、舌質(zhì)紅、盜汗、脈細(xì)數(shù)。 納入標(biāo)準(zhǔn) ：（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)； （2）近3 個(gè)月內(nèi)未有正規(guī)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1）非急性期哮喘以外的患者；（2）中醫(yī)辨證非肺脾腎虛型者；（3）患有嚴(yán)重的臟腑疾病者；（4）治療中有過(guò)敏等不良反應(yīng)，或治療后病情惡化及不能堅(jiān)持治療或自行退出；（5）與納入標(biāo)準(zhǔn)不符者。兩組患者均簽署知情同意書(shū)。

1.3 試劑與儀器

IgE 酶免檢測(cè)試劑盒（北京方程生物）；IL-4 ELISA 檢測(cè)試劑盒（上海谷研科技）；beamcyte-1024型流式細(xì)胞儀（常州必達(dá)科生物）。

1.4 方法

1.4.1 治療方法 對(duì)照組每次予200 μg 糖皮質(zhì)激素類藥物布地奈德氣霧劑（魯南貝特制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030987）行抗炎處理，3 次/d；18 μg 噻托溴銨霧劑（正大天晴藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060454）平喘，1 粒/次，1 次/ d。觀察組予以口服自擬中藥:山藥、桔梗、茯苓、黨參各15 g ，白術(shù)、陳皮、黃芪、砂仁、萊菔子、白扁豆、苦杏仁、甘草、淫羊藿、腎陽(yáng)虛加補(bǔ)骨脂各10 g；兼有陰虛，口干煩熱加沙參15 g、山萸肉10 g 滋補(bǔ)腎陰。水煎200 mL，1 劑/ d，飯后服用早、晚各一次，辨證加減一次/7 d，28 d/療程。穴位貼藥方組成：白芥子、細(xì)辛、桂枝、防風(fēng)、五味子、白術(shù)、半夏、當(dāng)歸、淫羊藿、甘遂各3 g，肉桂1.5 g，按一定比例配制并制貼。穴位貼敷取穴雙側(cè)肺俞、膈俞、脾俞、定喘、大椎、天突、腎俞及臍中、膻中等穴每次貼3 ～8 h（以患者皮膚情況而定），間隔2 d 貼1 次，一療程4 次。持續(xù)治療2 個(gè)療程。

1.4.2 檢測(cè)方法 （1）流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)ILC2 細(xì)胞數(shù) 采用5 mL 血液標(biāo)本，抗凝使用肝素鈉，1 200 r/min 離心5 min 處理，稀釋下層血細(xì)胞使用1 ∶1 PBS，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作后，使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)ILC2 。

（2）ELISA 法檢測(cè)血清IgE、 IL-4 表達(dá) 收集檢測(cè)ILC2 時(shí)抗凝血離心后上層血漿，因子試劑盒檢測(cè)IL- 4 表達(dá)，ELISA 法檢測(cè)IgE 表達(dá)。

1.4.3 觀察指標(biāo) 治療前、治療后1 個(gè)月內(nèi)對(duì)哮喘癥狀評(píng)分，檢測(cè)患者肺功能指標(biāo)，血?dú)庵笜?biāo)及血清因子，進(jìn)行總有效率評(píng)定。兩組患者治療后隨訪24 月，記錄治療后3 個(gè)月和6 個(gè)月ILC2、IgE、 IL-4 變化，統(tǒng)計(jì)患者復(fù)發(fā)情況。

（1）哮喘癥狀評(píng)分[12]①日間癥狀記分標(biāo)準(zhǔn)：1 分：間歇癥狀或癥狀較輕，可被忽視；2 分：頻繁出現(xiàn)的癥狀或中度癥狀，可影響正?；顒?dòng)；3 分：出現(xiàn)持續(xù)癥狀且影響活動(dòng)。②夜間癥狀記分標(biāo)準(zhǔn)： 1 分：出現(xiàn)1 次憋醒；2 分：出現(xiàn)憋醒2 次以上情況；3 分：出現(xiàn)間斷入睡經(jīng)常憋醒的情況；4 分：出現(xiàn)端坐呼吸，不能平臥、失眠情況。

（2）肺功能指標(biāo)、血?dú)庵笜?biāo)及總有效率評(píng)定

檢測(cè)肺功能指標(biāo)呼氣峰流速（PEF）、第1 秒用力呼氣量（FEV1）、呼氣高峰流量（PEFR）、FEV1/FVC，血?dú)庵笜?biāo)PaO2、PaCO2、pH，并進(jìn)行總有效率評(píng)定。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[13]分為顯著有效、改善、無(wú)效。癥狀完全消失或間歇發(fā)作無(wú)需用藥，PEF 變異率＜20%，F(xiàn)EVl（或 PEF）增值在 35% 以上，或達(dá)到預(yù)計(jì)值80% ～ 100%為顯著有效；癥狀有所好轉(zhuǎn)，PEF =20% ～ 30%，F(xiàn)EV1%pred 為60% ～ 80%為改善；臨床癥狀和 FEVl（或 PEF）測(cè)定值無(wú)改善或加重為無(wú)效?？傆行?（顯著有效+改善）/樣本量×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例與百分?jǐn)?shù)[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜ 0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清因子表達(dá)比較

兩組患者治療前血清因子比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后ILC2、IgE、IL-4 均降低（P＜ 0.05），以觀察組更明顯（P＜ 0.05），見(jiàn)表2。

表2 血清ILC2、IgE、IL-4 組間治療前后比較（±s，n = 120）Tab. 2 Comparison of serum ILC2，IgE and IL-4 before and after treatment （±s，n = 120）

表2 血清ILC2、IgE、IL-4 組間治療前后比較（±s，n = 120）Tab. 2 Comparison of serum ILC2，IgE and IL-4 before and after treatment （±s，n = 120）

d ± sd t配對(duì) P ILC2 /% 觀察組 0.10 ± 0.004 0.004 ± 0.002 0.95 ± 0.001 3.689 0.009對(duì)照組 0.12 ± 0.05 0.06 ± 0.02 0.14 ± 0.03 3.524 0.010 t 1.471 10.273 13.472 P 0.825 0.000 0.000 IgE/（IU/mL） 觀察組 183.68 ± 65.32 93.82 ± 36.35 90.74 ± 33.62 9.584 0.000對(duì)照組 180.65 ± 68.56 133.52 ± 54.68 48.80 ± 60.25 9.587 0.000 t 1.106 8.935 14.581 P 0.927 0.000 0.000 IL-4/（ng/mL） 觀察組 8.45 ± 1.42 3.22 ± 1.61 5.49 ± 1.52 3.254 0.012對(duì)照組 8.46 ± 1.65 5.63 ± 1.78 3.47 ± 1.75 4.125 0.004指標(biāo) 組別 治療前 治療后t 0.876 11.27 8.205 P 1.129 0.000 0.000

2.2 肺功能指標(biāo)比較

兩組患者治療前肺功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后PEF、FEV1、PEFR、FEV1/FVC 升高（P＜ 0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者肺功能比較（±s，n = 120）Tab. 3 Comparison of pulmonary function between the two groups （±s，n = 120）

表3 兩組患者肺功能比較（±s，n = 120）Tab. 3 Comparison of pulmonary function between the two groups （±s，n = 120）

d ± sd t配對(duì) P PEF/% 觀察組 64.54 ± 13.12 77.21 ± 18.80 13.75 ± 15.56 4.125 0.012對(duì)照組 66.52 ± 11.20 72.25 ± 15.21 6.08 ± 13.29 3.564 0.015 t 2.370 9.461 14.502 P 0.054 0.000 0.000 FEV1/% 觀察組 51.25 ± 5.34 70.00 ± 9.42 21.09 ± 8.84 6.548 0.000對(duì)照組 50.23 ± 5.32 60.25 ± 6.55 11.18 ± 9.03 4.565 0.005 t 1.363 10.037 10.987 P 0.065 0.000 0.000 PEFR/（L/s） 觀察組 1.88 ± 0.22 3.98 ± 055 2.01 ± 0.46 5.658 0.000對(duì)照組 1.95 ± 0.21 3.21 ± 0.41 1.34 ± 0.30 5.258 0.000 t 1.319 9.863 12.324 P 0.071 0.000 0.000 FEV1/FVC/% 觀察組 57.92 ± 8.22 73.51 ± 9.19 16.86 ± 8.74 6.542 0.000對(duì)照組 56.09 ± 8.18 65.72 ± 9.10 9.82 ± 8.86 4.123 0.006指標(biāo) 組別 治療前 治療后t 0.967 13.472 20.196 P 1.174 0.000 0.000

2.3 血?dú)庵笜?biāo)比較

兩組患者治療前PaO2、PaCO2和pH 值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后PaO2和pH值升高，PaCO2降低（P＜ 0.05），以觀察組更明顯（P＜ 0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組血?dú)庵笜?biāo)比較（±s，n = 120）Tab. 4 Comparison of blood gas indexes between the two groups（±s，n = 120）

表4 兩組血?dú)庵笜?biāo)比較（±s，n = 120）Tab. 4 Comparison of blood gas indexes between the two groups（±s，n = 120）

d ± sd t配對(duì) P PaO2/mmHg 觀察組 51.27 ± 5.48 77.35 ± 8.64 25.95 ± 6.72 6.589 0.000對(duì)照組 50.84 ± 5.37 69.40 ± 7.21 19.43 ± 6.19 6.254 0.000 t 1.283 15.384 20.347 P 0.06 0.000 0.000 PaCO2/mmHg 觀察組 74.93 ± 6.52 51.08 ± 6.15 23.85 ± 6.14 7.565 0.000對(duì)照組 75.64 ± 6.84 60.64 ± 7.88 15.38 ± 7.06 5.256 0.000 t 0.923 13.26 17.801 P 1.103 0.000 0.000 pH 觀察組 7.15 ± 0.07 8.76 ± 0.11 1.69 ± 0.07 3.587 0.015對(duì)照組 7.14 ± 0.08 7.93 ± 0.10 0.86 ± 0.09 3.258 0.018指標(biāo) 組別 治療前 治療后t 1.306 11.198 13.47 P 0.067 0.000 0.000

2.4 癥狀評(píng)分比較

兩組患者治療前哮喘癥狀評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后哮喘癥狀評(píng)分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜ 0.05），見(jiàn)表5。

表5 治療前后兩組哮喘癥狀評(píng)分（±s，n = 120）Tab. 5 Evaluation of asthma symptoms in the two groups before and after treatment（±s，n = 120）

表5 治療前后兩組哮喘癥狀評(píng)分（±s，n = 120）Tab. 5 Evaluation of asthma symptoms in the two groups before and after treatment（±s，n = 120）

d ± sd t配對(duì) P觀察組 4.80 ± 1.50 3.10 ± 0.80 1.71 ± 1.25 6.325 0.000對(duì)照組 4.90 ± 1.60 3.65 ± 0.90 1.34 ± 1.30 6.985 0.000 t 0.918 5.384 8.189 P 1.295 0.012 0.000組別 治療前 治療后

2.5 治療有效率

治療后觀察組的總有效率高于對(duì)照組（P＜ 0.05），見(jiàn)表6。另外，兩組均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。

表6 兩組治療有效率比較[n（%），n = 120]Tab. 6 Comparison of treatment effectiveness between the two groups[n（%），n = 120]

2.6 隨訪24 個(gè)月兩組患者復(fù)發(fā)情況

治療后24 個(gè)月內(nèi)觀察組復(fù)發(fā)16 例，但非直接發(fā)病，12 例由于病毒性感冒及誘發(fā)肺炎引起，3 例由于接觸性過(guò)敏引起，1 例由于慢性阻塞性疾病引起。對(duì)照組復(fù)發(fā)達(dá)70 例，均為間斷性復(fù)發(fā)，其中，接觸性過(guò)敏引起哮喘25 例，感冒等誘發(fā)支氣管肺炎和呼吸系統(tǒng)感染復(fù)發(fā)45 例，5 例由于其它重大疾病并發(fā)引起復(fù)發(fā)。對(duì)照組早期復(fù)發(fā)患者使用觀察組中治療方案治療后截至隨訪結(jié)束僅有3 例復(fù)發(fā)，1 例無(wú)效，7 例無(wú)法使用本研究中研究組治療方案（中醫(yī)診斷5 例寒癥哮喘，2 例熱癥哮喘），無(wú)效患者存在肺部慢性阻塞性疾病。通過(guò)隨訪檢測(cè)對(duì)比兩組間ILC2、IgE、IL-4水平，在治療后3 個(gè)月、6 個(gè)月后觀察組優(yōu)于對(duì)照組。

3 討論

支氣管哮喘病理機(jī)制非常復(fù)雜，傳統(tǒng)西醫(yī)治療較易產(chǎn)生耐藥性[14]。近年來(lái)中西醫(yī)結(jié)合治療成為臨床研究的重點(diǎn)方向，其中經(jīng)皮膚給藥方式取得一定療效[15]。本研究自擬中藥方中白術(shù)、黨參、茯苓益氣健脾滲濕為君，補(bǔ)脾益精、健脾益氣以黃芪、山藥助君藥配伍，并健脾滲濕以白扁豆、陳皮助茯苓、白術(shù)，均為臣藥。醒脾和胃通過(guò)砂仁，具有行氣化滯功效，可用來(lái)作為佐藥，老年人積食通便等消化系統(tǒng)問(wèn)題通過(guò)萊菔子、苦杏仁兼補(bǔ)，同時(shí)喘逆之氣被調(diào)和、桔梗宣肺利氣，水道通調(diào)，又能載藥上行，健脾和中使用甘草，諸藥調(diào)和共為使藥。腎陽(yáng)虛加補(bǔ)骨脂、淫羊藿補(bǔ)腎固元為君藥，兼有陰虛，口干煩熱加沙參、山萸肉滋補(bǔ)腎陰為臣藥。諸藥合用可達(dá)到陰陽(yáng)平衡、氣血通暢、固本歸元、脾運(yùn)而肺寧之功效。本研究選用止咳豁痰、溫經(jīng)利氣等歸脾、胃、肺、腎經(jīng)的藥物穴位貼通過(guò)貼附于背部陽(yáng)經(jīng)肺俞、膈俞、脾俞、腎俞、定喘、大椎穴，通過(guò)刺激脾、肺、腎相關(guān)穴位刺激和滲透，協(xié)助中藥的吸收和利用，減緩病癥[18-19]。

哮喘被認(rèn)為是一種呼吸道慢性炎癥性和免疫功能異常的變態(tài)反應(yīng)性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，ILC2 可在哮喘炎性機(jī)制中發(fā)揮作用[21]，而IgE 在哮喘嗜酸性粒細(xì)胞激活中具有重要作用[22]，高表達(dá)的IL-4 可實(shí)現(xiàn)促進(jìn)IgE 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[23]。李盼盼等[20]通過(guò)對(duì)比傳統(tǒng)西藥與中醫(yī)外治法在兒童哮喘中的運(yùn)用價(jià)值發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)外治方在肺功能、免疫蛋白水平、減少炎癥因子釋放、療效等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。本研究治療后觀察組療效以及ILC2、IgE、IL-4 變化較對(duì)照組明顯，自擬方中黃芪可增強(qiáng)脾臟功能及代謝和補(bǔ)氣能力，陳皮中的醇提物可平喘，砂仁促消化，萊菔子、苦杏仁、桔梗、甘草可抑菌、祛痰、鎮(zhèn)咳，山茱萸多糖可抗炎、鎮(zhèn)痛，沙參能夠祛痰，補(bǔ)骨脂具有抗菌抗炎作用[24-26]，由此我們推測(cè)自擬中藥聯(lián)合穴位貼可能通過(guò)降低ILC2 水平，進(jìn)而降低ILC2 介導(dǎo)哮喘發(fā)病的效能，同時(shí)隨著炎癥緩解，IL-4 表達(dá)水平開(kāi)始降低，機(jī)體免疫系統(tǒng)功能逐漸提高， IgE 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)被促進(jìn)，哮喘癥狀實(shí)現(xiàn)緩解。

肺功能指標(biāo)是哮喘診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，是評(píng)估其病情程度的重要基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示兩組肺功能相關(guān)指標(biāo)以及血?dú)庵笜?biāo)和哮喘癥狀評(píng)分治療后均有好轉(zhuǎn)，且觀察組更明顯，提示自擬方聯(lián)合穴位貼對(duì)于老年肺脾腎虛型哮喘肺功能恢復(fù)及癥狀改善優(yōu)于單純西藥治療。能夠?qū)颊叻纹⒛I虛進(jìn)行調(diào)理，實(shí)現(xiàn)標(biāo)本兼顧，陰陽(yáng)平衡，使患者肺氣得宜、脾濕健運(yùn)、固本歸元，明顯減輕肺脾腎虛的典型證候。因?yàn)橄旧砭哂休^易反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，所以哮喘患者復(fù)發(fā)率可作為哮喘治療水平衡量的關(guān)鍵。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，且各項(xiàng)血清學(xué)標(biāo)記物水平整體優(yōu)于對(duì)照組，再次說(shuō)明本研究自擬中藥聯(lián)合穴位貼治療哮喘的可行性和有效性。

4 結(jié)論

自擬中藥聯(lián)合穴位貼治療輕中度肺脾腎虛型哮喘，較傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素療法效果更好，本療法未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥及不良反應(yīng)，可見(jiàn)其具有較高安全性，臨床推廣價(jià)值較高。但本研究病例數(shù)少，涉及的血清因子的作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步明確，將在下一步的研究中擴(kuò)大樣本量，繼續(xù)探究這些因子在哮喘中的作用機(jī)制，為臨床治療提供參考。