UVA1光療聯(lián)合潤膚膏走罐治療斑塊型銀屑病的臨床療效及對外周血TNF-α、IL-17、IL-23的影響

唐蘇為，陸家睛，陳福娟，宋勛，高春潔，王明霞，楊揚(yáng)，姜文成，謝韶瓊，唐鋒

（1.同濟(jì)大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院，上海 200443；2.上海市金山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 201501）

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病，目前我國銀屑病患病率為0.47%[1]，其中斑塊型銀屑病占97%[2]。由于其病情易反復(fù)、遷延不愈，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。盡管西醫(yī)系統(tǒng)治療如阿維A、甲氨蝶呤（MTX）、生物制劑等都能一定程度緩解患者的臨床癥狀，但長期應(yīng)用可能的不良反應(yīng)限制了其臨床推廣[3]，故采用中西醫(yī)結(jié)合手段仍是當(dāng)今防治銀屑病的主要臨床研究方向。本文觀察予長波紫外線1（UVA1）光療聯(lián)合潤膚膏走罐中西醫(yī)結(jié)合治療的斑塊型銀屑病患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)其對皮損癥狀及生活質(zhì)量均有明顯改善，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 臨床資料 選取2019年10月—2020年6月上海市皮膚病醫(yī)院、上海金山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診和住院部斑塊型銀屑病患者105例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分配法將患者隨機(jī)分為3組，各35例。治療組脫落3例，共完成32例，其中女15例、男17例，平均年齡（44.83±7.80）歲，平均病程（8.72±5.26）年；對照組A（走罐組）脫落4例，共完成31例，其中女15例、男 16例，平均年齡（45.76±6.89）歲，平均病程（8.99±6.48）年；對照組 B（UVA1組）脫落 3例，共完成32例，其中女17例、男15例，平均年齡（43.25±7.11）歲，平均病程（8.36±5.80）年。3組患者的一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情并簽署知情同意書。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中國銀屑病診療指南（2018完整版）》[4]中斑塊型銀屑病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，表現(xiàn)為直徑1 cm到數(shù)厘米不等的界限清楚的紅色斑塊，可多發(fā)，也可少量散在分布，小斑塊可融合成大斑塊乃至覆蓋全身。斑塊表面通常干燥，脫屑明顯，可見蠟滴現(xiàn)象（輕刮表面鱗屑，猶如蠟滴）、薄膜現(xiàn)象（刮去表面白色鱗屑后，可露出一層淡紅發(fā)亮的半透明薄膜）及點(diǎn)狀出血現(xiàn)象（再繼續(xù)刮除薄膜，可見小出血點(diǎn)）。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)皮膚科病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中的白庀相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證符合氣血瘀滯證候：皮損久治不愈，皮疹多呈斑塊狀，鱗屑較厚，色暗紅；舌質(zhì)紫暗有瘀點(diǎn)、瘀斑，脈澀或細(xì)緩。

1.1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述中醫(yī)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性斑塊型銀屑病氣滯血瘀癥候患者；②簽署過知情同意書；③年齡20～65歲；④病程0～20年；⑤近6個月內(nèi)未接受過糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)治療，近2周內(nèi)未接受過任何銀屑病相關(guān)治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠及哺乳期婦女；②關(guān)節(jié)型、膿皰型及紅皮病型銀屑病患者；③合并心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重的先天性疾病及精神病患者；④對本研究應(yīng)用的藥物過敏者。

1.2 方法 治療組給予UVA1光療聯(lián)合潤膚膏走罐治療；對照組A給予潤膚膏走罐治療；對照組B給予UVA1光療治療。3組患者均共治療6周。UVA1光療：UVA1照射斑塊處皮損3次/周，起始劑量均為20 J/cm2；如出現(xiàn)疼痛性紅斑或水皰則停止照射1次或2次，如照射部位痊愈則停止照射。從起始劑量開始逐量遞增，治療劑量50～60 J/cm2。潤膚膏走罐療法：在皮損處涂擦潤膚膏，將95% 乙醇棉球點(diǎn)燃后，將罐內(nèi)空氣燃盡，迅速將罐體罩在皮損部位，通過罐內(nèi)的負(fù)壓吸附于皮損表面，并快速向皮損遠(yuǎn)心端方向拉動罐體，速度10～15 cm/s，每次拉動方向一致（腰腹部可沿帶脈經(jīng)絡(luò)方向，也可根據(jù)皮損形態(tài)拉動罐體），拉動至正常皮膚后借助腕力將罐體與皮膚分離，其后再次將罐內(nèi)空氣燃凈吸附于皮損表面拉動罐體，依此法重復(fù)作用于皮損處20～50次，每5次更換罐體，間歇時間不超過10 s，吸附力以罐內(nèi)皮膚約凸3～4 mm為度，每周3次。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，依據(jù)銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行皮損面積及嚴(yán)重程度的評分，PASI評分下降指數(shù)（%）=（治療前PASI評分-治療后PASI評分）/治療前PASI評分×100% ，根據(jù)患者PASI評分下降指數(shù)判定療效。治愈：PASI評分下降指數(shù)≥90% ；顯效：PASI評分下降指數(shù)為70% ～89% ；好轉(zhuǎn)：PASI評分下降指數(shù)為30% ～69% ；無效：PASI評分下降指數(shù)＜30% ?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總病例數(shù)×100% 。

1.4 觀察指標(biāo) ①PASI評分：將患者全身皮損區(qū)域劃分為頭部、上肢、下肢、軀干，對皮損每一區(qū)域的面積及嚴(yán)重程度（紅斑、浸潤、脫屑）評分，皮損面積每項(xiàng)0～6分、皮損嚴(yán)重程度每項(xiàng)0～4分，分值越高則表示病情越嚴(yán)重。PASI總分=（0.1×頭皮面積分?jǐn)?shù)×頭皮嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)）+（0.2×上肢面積分?jǐn)?shù)×上肢嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)）+（0.3×軀干面積分×軀干嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)）+（0.4×下肢面積分×下肢嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)）。②皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）評分：由門診醫(yī)生對患者解釋本項(xiàng)目研究目的，以調(diào)查問卷形式由患者獨(dú)立完成調(diào)查問卷。包括患者的皮膚瘙癢、疼痛、尷尬、沮喪程度，對患者的工作、學(xué)習(xí)、個人關(guān)系的影響等多個維度。每項(xiàng)評分為0～3分，分值越高表示病情越嚴(yán)重。③血清白細(xì)胞介素17（IL-17）、IL-23和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達(dá)水平：采集患者治療前后清晨空腹靜脈血5 mL，低溫離心后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測患者血IL-17、IL-23、TNF-α水平。ELISA試劑盒由eBioscience公司生產(chǎn)提供，操作嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比描述，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)、百分位數(shù)描述。計(jì)數(shù)資料比較使用卡方檢驗(yàn)；臨床療效使用等級資料的秩和檢驗(yàn)；正態(tài)分布計(jì)量資料使用成組方差檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料使用非參數(shù)分析檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 3 組治療前后皮損PASI評分比較 3組患者治療前皮損PASI評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。3組患者治療后皮損PASI評分較本組治療前PASI評分均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組間比較，治療組皮損PASI評分降低程度明顯分別優(yōu)于對照組A及對照組B，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 3組患者治療前后PASI評分比較 （分，±s）

表1 3組患者治療前后PASI評分比較 （分，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組組間比較，#P＜0.05。

組別 n 治療前 治療后治療組 32 16.43±3.12 4.85±1.21*#對照組 A 31 17.10±3.52 8.26±2.13*對照組 B 32 15.98±3.31 7.44±2.35*

2.2 3 組治療前后DLQI評分比較 3組患者治療前皮損DLQI評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。3組患者治療后皮損DLQI評分較本組治療前PASI評分均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組間比較，治療組皮損DLQI評分降低程度明顯分別優(yōu)于對照組A及對照組B，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 3組患者治療前后DLQI評分比較 （分，±s）

表2 3組患者治療前后DLQI評分比較 （分，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組組間比較，#P＜0.05。

組別 n 治療前 治療后治療組 32 17.37±2.95 5.48±1.27*#對照組 A 31 16.68±2.78 8.86±1.66*對照組 B 32 17.14±2.69 8.20±1.57*

2.3 3 組治療前后血清 IL-17、IL-23、TNF-α 水平比較 3組患者治療前血清IL-17、IL-23、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。治療后3組患者血清IL-17、IL-23、TNF-α水平較治療前均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間比較，治療組血清IL-17、IL-23、TNF-α水平降低程度明顯優(yōu)于對照組A及對照組B，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 3組患者治療前后血清IL-17、IL-23、TNF-α水平比較 （ng/L，±s）

表3 3組患者治療前后血清IL-17、IL-23、TNF-α水平比較 （ng/L，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組組間比較，#P＜0.05。

組別 n 時間 IL-17 IL-23 TNF-α治療組 32 治療前 105.42±17.84 190.71±25.22 55.88±9.26治療后 66.28±9.77*#134.36±18.27*#31.26±4.78*#對照組A 31 治療前 106.33±16.41 189.63±24.35 56.54±8.89治療后 71.97±10.86*148.50±19.88* 39.90±5.69*對照組B 32 治療前 106.09±16.86 191.04±24.94 55.12±8.27治療后 74.61±11.22*144.76±19.21* 36.48±5.08*

2.4 3 組患者臨床療效比較 治療組總有效率為93.75% ，對照組A總有效率為80.64% ，對照組B總有效率為84，38% ，對3組病例臨床有效率進(jìn)行比較，治療組的有效率明顯優(yōu)于對照組A及對照組B，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 3組患者臨床療效比較 例

2.5 不良反應(yīng) 3組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅治療組及對照組B各出現(xiàn)1例治療處皮膚輕度紅腫、小水皰等，不久自愈，未出現(xiàn)同形反應(yīng)。

3 討論

銀屑病是一種皮膚科常見的由T細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，其中慢性斑塊型銀屑病患者占占比最高[6]。本病可導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，出現(xiàn)慢性緊張等情緒疾病，后者反過來又可加病情，這類與疾病相關(guān)的緊張因素在每1例患者中均有不同程度的體現(xiàn)[7]。銀屑病的發(fā)病機(jī)制仍未被完全闡明，其中TNF-α、IL-22、IL-23在銀屑病發(fā)病中起到至關(guān)重要的作用。IL-23能誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化成輔助性T細(xì)胞17（Th17），并使其異常活化釋放出主要的效應(yīng)因子IL-17，IL-17能誘導(dǎo)TNF-α的表達(dá)從而促進(jìn)炎性反應(yīng)，同時IL-17在包括角質(zhì)形成細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞中均能產(chǎn)生促炎作用，這些重要的細(xì)胞因子共同構(gòu)成和參與了IL-23/Th17炎性軸，調(diào)節(jié)和啟動了銀屑病的的發(fā)病[8-10]，故應(yīng)積極尋找可調(diào)節(jié)這些關(guān)鍵細(xì)胞因子的治療方法從而改善銀屑病的炎性反應(yīng)。中醫(yī)認(rèn)為，銀屑病在祖國醫(yī)學(xué)中歸屬于“白庀”、“干癬”、“松皮癬”范疇，根據(jù)病期可將本病分為血熱證、血燥證、血瘀證3個證型，穩(wěn)定期斑塊型銀屑病乃是由于患者久病傷陰耗血、氣血失和，導(dǎo)致氣血推動無力故形成的血瘀之證，故治療上應(yīng)注重活血化瘀。目前銀屑病的西醫(yī)系統(tǒng)治療主要包括傳統(tǒng)療法和生物制劑，其中傳統(tǒng)療法包括阿維A、甲氨蝶呤（MTX）、物理治療和外用藥物治療等，但長期使用不可避免會出現(xiàn)一些諸如影響肝功能、血脂增加機(jī)會感染的風(fēng)險等不良反應(yīng)[11-12]，生物制劑針對銀屑病的關(guān)鍵靶點(diǎn)可達(dá)到精準(zhǔn)治療，但長期使用仍增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[13]。多國指南均明確指出，相較于系統(tǒng)性治療，外治療法有更高的安全性[14]。

紫外線光療法是經(jīng)典的銀屑病外治療法，紫外線的波長選擇對于光療效果有重要意義。紫外線光療法是經(jīng)典的銀屑病外治療法，紫外線的波長選擇對于光療效果有重要意義。UVA1的波長在340～400 nm，比中波紫外線（UVB）的穿透性更強(qiáng)，可達(dá)到中深層真皮；同時，UVA1相較于UVB可耐受劑量更高，不容易因輻射引起的皮膚紅斑[15]。研究證實(shí)，經(jīng)UVA1照射治療后，真表皮中的IL-17及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）均有所減少[16]。走罐法屬于中醫(yī)外治療法的一種，目前已被納入《銀屑病中醫(yī)治療專家共識（2017年版）》[17]，該法的理論基礎(chǔ)是經(jīng)絡(luò)學(xué)說，通過罐體負(fù)壓吸附皮膚循經(jīng)滑動以達(dá)到疏通經(jīng)絡(luò)、行氣活血散瘀的治療作用。斑塊狀銀屑病患者的表皮處于過度增殖、局部缺氧微環(huán)境，走罐療法通過提升局部血液循環(huán)，增加血中含氧量，以改善局部皮損[18]，可抑制Th17的誘導(dǎo)和分化，從而減少IL-17、TNF-α等炎性因子的激活釋放，改善銀屑病皮損局部炎性反應(yīng)。

本次研究筆者通過隨機(jī)對照試驗(yàn)，采用UVA1光療聯(lián)合走罐療法治療斑塊型銀屑病，總有效率可達(dá)93.75% ，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，經(jīng)該法干預(yù)治療的患者皮損情況及生活質(zhì)量均顯著改善，并初步探討了其作用機(jī)制可能與抑制血清IL-17、IL-23、TNF-α表達(dá)水平，從而阻斷IL-23/Th17炎性軸有關(guān)。本研究從臨床實(shí)際出發(fā)，再次展示了外治療法在銀屑病治療中的重要意義，值得積極推廣應(yīng)用。