高齡重度主動脈瓣狹窄患者的遠(yuǎn)期預(yù)后及危險(xiǎn)因素分析

李秋憶，陳可冀，趙振燕，葉蘊(yùn)青，王墨揚(yáng)，豐德京，劉慶榮，許海燕，吳永健，李喆

外科主動脈瓣置換術(shù)（SAVR）是重度主動脈瓣狹窄（AS）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但仍有很大一部分AS 患者由于高齡及合并癥而未接受SAVR[1]。高齡是主動脈瓣換瓣手術(shù)治療的高危因素，圍術(shù)期各種并發(fā)癥及死亡率增加，目前針對該人群的臨床研究數(shù)據(jù)有限。在經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）技術(shù)快速發(fā)展的近十幾年，其適應(yīng)證范圍逐漸擴(kuò)大，明顯改善了高?；颊叩念A(yù)后，也逐漸邁入TAVR 治療低?；颊叩臅r代[2]。進(jìn)一步了解高齡重度AS 患者的臨床特點(diǎn)對于AS 治療策略的選擇以及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響具有重要的臨床意義。本研究為單中心針對中國高齡重度AS 患者的治療現(xiàn)狀的回顧性調(diào)查，研究其臨床特點(diǎn)并進(jìn)行遠(yuǎn)期預(yù)后隨訪，探究不同危險(xiǎn)因素對全因死亡率的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2008 年1 月1 日至2015 年1 月1日年齡≥75 歲在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院住院診斷為非風(fēng)濕性AS 病變且超聲心動圖證實(shí)為重度AS的患者的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥75 歲，超聲心動圖確診重度AS，診斷標(biāo)準(zhǔn)：主動脈瓣瓣口面積≤1.0 cm2，或峰值流速≥4 m/s，或平均跨瓣壓差≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：超聲心動圖檢查AS 程度描述不清或診斷為輕度、中度狹窄；超聲心動圖提示或外科術(shù)中所見或病理診斷提示為風(fēng)濕性心臟瓣膜病；無隨訪資料的患者。共納入207 例高齡重度AS 患者，根據(jù)治療方案不同分為三組，即藥物治療組（n=91）、TAVR組（n=55）、SAVR組（n=61），隨訪至2021 年1 月1日，主要研究終點(diǎn)為全因死亡率。

1.2 超聲心動圖檢查

超聲心動圖檢查及圖像分析方法參考2020 年《中國成人心臟瓣膜病超聲心動圖規(guī)范化檢查專家共識》[4]：采用美國GE 公司的Vivid7 dimension 超聲診斷儀，常規(guī)經(jīng)胸超聲心動圖指標(biāo)包括：左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、主動脈瓣瓣環(huán)內(nèi)徑、主動脈竇部前后徑、升主動脈內(nèi)徑、主動脈瓣跨瓣壓差、肺動脈壓、是否合并主動脈瓣關(guān)閉不全、合并二尖瓣疾病、三尖瓣疾病及程度。其中主動脈瓣瓣環(huán)內(nèi)徑、主動脈竇部前后徑在胸骨旁左心室長軸切面（左側(cè)胸骨旁3～4 肋間，聲束平面指向患者右肩左腰部，使聲束沿室間隔垂直方向）采集，升主動脈內(nèi)徑于胸骨旁左心室-升主動脈長軸切面（比標(biāo)準(zhǔn)胸骨旁左心室長軸切面高一肋間）采集。

1.3 臨床資料收集

完成詳盡的病史采集包括年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病、外周血管疾病、腦血管病變、慢性肺部疾病、腎功能不全、腫瘤、貧血、NYHA 心功能分級、既往急性心肌梗死（AMI）、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）或冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）；檢驗(yàn)指標(biāo)包括血常規(guī)、腎功能、血肌酐、肌酐清除率（CCr）、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，組間比較采用單因素方差分析；偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)；分類變量以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。繪制Kaplan-Meier 生存曲線，使用logrank 檢驗(yàn)進(jìn)行組間生存率比較。通過單因素Cox 回歸分析各因素對全因死亡率的影響；選取P＜0.1 的變量進(jìn)行多因素Cox 回歸分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體及三組患者基線資料（表1）

表1 三組患者的基線資料比較（）

表1 三組患者的基線資料比較（）

注：SAVR：外科主動脈瓣置換術(shù)；TAVR：經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)；PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；CABG：冠狀動脈旁路移植術(shù)；COPD：慢性阻塞性肺疾病；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；STS：美國胸外科醫(yī)師協(xié)會；EuroSCORE：歐洲心臟手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評估系統(tǒng)；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原。*：以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示

207 例高齡重度AS 患者的基線資料：低流速低壓差（主動脈瓣平均壓差＜40 mmHg 且收縮期流速＜4 m/s，LVEF＜50%）的患者共有7 例，以主動脈瓣瓣口面積≤1.0 cm2診斷重度AS，未行負(fù)荷試驗(yàn)。207 例患者的年齡為（78.8±3.1）歲，其中75～＜80 歲者占62.8%，80～＜85 歲者占31.4%，≥85 歲者占5.3%，男性占58.0%，BMI為（23.7±3.6）kg/m2；16.4%合并二葉式主動脈瓣畸形。49.0%合并冠心病，62.8%合并高血壓，20.3%合并糖尿病，11.6%合并腫瘤，18.8%合并慢性阻塞性肺疾?。–OPD），22.2% 合并腦血管病，17.9% 合并腎功能不全，20.6%合并肺動脈高壓。

三組患者基線資料比較顯示，藥物治療組中合并心肌梗死、心原性休克、腎功能不全、三尖瓣病變的比例較高，LVEF 較低（P均＜0.05）；TAVR 組NYHA 心功能Ⅲ級的比例較高（P均＜0.05）；SAVR組年齡小、EuroSCORE Ⅱ評分偏低，合并COPD、腦血管病、腎功能不全的比例較低（P均＜0.05）。

2.2 三組患者的Kaplan-Meier 生存分析（圖1）

圖1 三組患者的Kaplan-Meier 生存曲線

中位隨訪67 個月，總?cè)蛩劳雎蕿?4.0%。藥物治療組、TAVR 組、SAVR 組全因死亡率分別為85.7%、9.1%、13.1%。藥物治療組全因死亡率高于TAVR 組、SAVR組（P均＜0.01），TAVR組與SAVR組全因死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.81）。

2.3 高齡重度AS 患者全因死亡的單因素和多因素Cox 回歸分析（表2）

表2 高齡重度主動脈瓣狹窄患者全因死亡的單因素和多因素Cox 回歸分析

通過單因素Cox 回歸模型分析基線數(shù)據(jù)中各因素對高齡重度AS 患者全因死亡率的影響，NTproBNP 按照正常、＜1 000 pg/ml、1 000～10 000 pg/ml、＞10 000 pg/ml 進(jìn)行分組調(diào)整，BMI 按照偏瘦（≤18.4 kg/m2）、正常體重（18.5～24.9 kg/m2）、超重組（25.0～29.9 kg/m2）與肥胖（≥30.0 kg/m2）分層調(diào)整。共有14 個變量（P＜0.1）入選，包括年齡、性別、BMI、糖尿病、NYHA 心功能分級、腫瘤、腎功能不全、貧血、LVEF、二尖瓣病變、三尖瓣病變、肺動脈高壓、NT-proBNP、換瓣治療。將上述篩選的變量納入多因素Cox 回歸分析，發(fā)現(xiàn)女性（HR=1.90，95% CI：1.10～3.30，P＜0.01）、合并糖尿?。℉R=3.20，95%CI：1.70～5.90，P＜0.01）、NT-proBNP 升高（HR=2.90，95% CI：1.50～5.80，P＜0.01）與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)升高獨(dú)立相關(guān)。BMI升高（HR=0.55，95% CI：0.37～0.83，P＜0.01）與換瓣治療（HR=0.03，95% CI：0.01～0.08，P＜0.01）與死亡風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。

3 討論

AS 發(fā)病率隨年齡的增長明顯增高，我國一項(xiàng)超聲篩選抽樣調(diào)查顯示，75～84 歲人群AS 患病率為32.9%，≥85 歲患病率為54.4%[5]。目前，手術(shù)治療是重度AS 的唯一選擇，近些年來TAVR 技術(shù)的飛速發(fā)展也為一部分因外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高而無法接受手術(shù)治療的高齡重度AS 患者提供了新的選擇。中國老年瓣膜病隊(duì)列研究（China-DVD）顯示，老年瓣膜性心臟病患者的干預(yù)治療率在70 歲之后明顯下降，60～70歲、70～80 歲、80 歲以上患者AS 的手術(shù)干預(yù)率分別為77.9%、51.0%、31.0%。一方面是由于高齡患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，患者合并腎功能不全、糖尿病、腦血管病、COPD 比例較高，外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加。另一方面，10%以上的患者因恐懼而拒絕外科手術(shù)[6]。本研究回顧分析中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院2008 年至2015 年75 歲以上的高齡重度AS 患者，其中56.04%（116/207）接受了換瓣治療，相對于西方國家的干預(yù)治療率還存在很大差距。

本研究納入的207 例高齡重度AS 患者中，49.0%合并冠心病，62.8%合并高血壓，合并糖尿病、腫瘤、慢性肺部疾病、腦血管病、腎功能不全的患者也占有不小的比例。Faggiano 等[7]研究納入240例平均年齡為（78.6±8.9）歲的AS 患者，52.7%合并腎功能不全，25.4%合并COPD，30%合并糖尿病，43.7%合并冠心病，30.8%合并腦血管疾病，26.6%合并腫瘤等。高齡AS 患者的各臟器合并癥普遍較多，這不但給高齡AS 的治療帶來挑戰(zhàn)，對于不同治療策略對患者的長期預(yù)后的影響也需要進(jìn)一步探討。

隨著TAVR 治療技術(shù)的迅速發(fā)展以及治療領(lǐng)域的不斷拓寬，對于高齡重度AS 患者治療有更多的可能性。本研究納入的患病群體為我院TAVR 治療技術(shù)開展的早期，組間基線資料比較顯示藥物治療組中合并心肌梗死、心原性休克、腎功能不全、三尖瓣病變、NYHA 心功能Ⅳ級患者比例較高，LVEF偏低；TAVR 組NYHA 心功能Ⅲ級患者比例較高。SAVR 組年齡偏小，合并COPD、腦血管病、腎功能不全比例較低，NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ級患者比例較高，EuroSCORE Ⅱ評分在組間存在差異，考慮這與SAVR 術(shù)前評估中會排除高?；颊哂嘘P(guān)。高齡高危AS 患者的外科治療受限，也從另一方面使得TAVR的快速發(fā)展成為必然。

最新發(fā)布的《2021 歐洲心臟病學(xué)會（ESC）/歐洲心胸外科協(xié)會（EACTS）心臟瓣膜病管理指南》建議對重度AS 和左心室功能受損的無癥狀患者以及在正?；顒悠陂g無癥狀但在運(yùn)動試驗(yàn)期間出現(xiàn)癥狀的患者進(jìn)行手術(shù)干預(yù)[3]。本研究 Kaplan-Meier 生存分析顯示，與藥物治療相比，TAVR 或SAVR 均能明顯改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。大型臨床試驗(yàn)及Meta 分析也指出，TAVR 與SAVR 的2～5 年全因死亡率相似[8-9]。對于既往行心臟手術(shù)的AS 患者，TAVR 與SAVR 相比也具有相似的結(jié)局[9-10]，且TAVR 除了具有較短的住院時間外，還可能與腦卒中和圍手術(shù)期出血等并發(fā)癥的發(fā)生率降低有關(guān)[10]。另外，對于有癥狀的重度AS 患者，與SAVR 相比，TAVR 可降低2 年的全因死亡率和腦卒中發(fā)生率[11]。在合并晚期慢性腎臟病的AS 患者中，TAVR 可能在降低院內(nèi)死亡率、術(shù)后并發(fā)癥、住院時間等方面也具有優(yōu)勢[12]。隨著越來越多臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，TAVR 的適應(yīng)證范圍也在逐漸擴(kuò)展，未來還需要更多大樣本的研究來界定兩種術(shù)式的選擇，尤其對于高齡患者，需進(jìn)一步優(yōu)化術(shù)前評估與治療策略。

研究中多因素Cox 回歸顯示，女性、合并糖尿病以及NT-proBNP 升高與高齡重度AS 患者遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)，而BMI 較高能降低重度AS 患者的死亡率。一項(xiàng)多中心注冊登記研究顯示，女性是TAVR 后死亡的危險(xiǎn)因素[13]，在接受TAVR 的患者中也發(fā)現(xiàn)，由于出血及血管并發(fā)癥的發(fā)生率增加，女性30 d 死亡率高于男性[14]。然而，也有不少研究持相反的觀點(diǎn)，認(rèn)為女性患者有更好的短期和長期生存率[15-17]。本團(tuán)隊(duì)前期研究顯示，糖尿病、LVEF、合并二尖瓣病變/三尖瓣病變是重度AS 患者1 年全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]，可見糖尿病對于AS 的短期和長期預(yù)后都有著重要預(yù)測作用。Linke 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，男性糖尿病是TAVR 術(shù)后患者的高危亞組，強(qiáng)化糖尿病管理可能會提高 TAVR 后的長期生存率。Ram 等[20]研究顯示，與非糖尿病組相比，糖尿病組的短期（住院）和中期（1～3 年）死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而長期（5～10 年）死亡率顯著升高，2型糖尿病是TAVR 后長期死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。NT-proBNP 作為老年患者實(shí)用且通用的生物標(biāo)志物，為各種瓣膜性心臟病的死亡率提供了預(yù)后價(jià)值，可以幫助危險(xiǎn)分層。China-DVD 研究顯示，較高NTproBNP 與死亡率獨(dú)立相關(guān)，不同亞型瓣膜性心臟病都因NT-proBNP 升高導(dǎo)致死亡率升高，且與AS 的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)[21]。本研究雖然是單中心的小樣本量數(shù)據(jù)，但中位隨訪時間長達(dá)67 個月，從另一個角度證實(shí)NT-proBNP 對于高齡重度AS 患者遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測指導(dǎo)意義。肥胖雖然是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，然而偏低的BMI 也被視為重度AS 患者衰弱的標(biāo)志，與死亡率增加相關(guān)[22]。對于TAVR 后的患者，在短期和長期隨訪中，高BMI 都與較低的死亡率相關(guān)[23]。

本研究存在一定的局限性。樣本量有限，且為單中心回顧性研究，存在一定的偏倚。藥物治療組中納入的一部分患者出現(xiàn)院內(nèi)死亡，沒有選擇手術(shù)治療的機(jī)會；同時本研究納入患病群體為TAVR 開展的早期，藥物治療組有相當(dāng)多一部分患者未能等待到TAVR 治療，導(dǎo)致藥物組死亡率大大增加。SAVR 組在納入病例時受STS 評分及EuroSCORE Ⅱ評分的影響，基線資料較其他兩組有一定的差異等。對于高齡AS 患者的預(yù)后評價(jià)中需加入更多的生活質(zhì)量評估。

對于高齡重度AS 患者應(yīng)積極完善心臟瓣膜病團(tuán)隊(duì)評估，盡早行換瓣治療，可明顯提高患者的長期預(yù)后生存率。后續(xù)需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入探究和分析影響此類患者的整體預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突