3D 打印指導(dǎo)經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的多中心回顧性研究

馬燕燕，毛予，劉洋，李蘭蘭，吳永健，張海波，宋光遠(yuǎn)，尚小珂，楊毅寧，楊劍

自2002 年全球第一例經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）成功實(shí)施后，TAVR 由于具有不需要體外循環(huán)和心臟停跳、術(shù)后恢復(fù)快等諸多優(yōu)點(diǎn)在臨床中被逐漸推廣，其適應(yīng)證也由無法耐受外科手術(shù)的患者到高危、中危和低危主動(dòng)脈瓣疾病患者。經(jīng)過20 年的發(fā)展，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷證明，TAVR 作為一項(xiàng)引領(lǐng)性、革命性的技術(shù)在改變主動(dòng)脈瓣疾病的治療策略和方向，使患者創(chuàng)傷更小、風(fēng)險(xiǎn)更低、恢復(fù)更快、預(yù)后更好[1-2]。與此同時(shí)，TAVR 技術(shù)也加速了影像學(xué)、工程學(xué)、材料學(xué)、介入醫(yī)學(xué)、外科學(xué)等多學(xué)科的深度融合，這對(duì)患者精準(zhǔn)個(gè)性化TAVR策略的制定、并發(fā)癥的降低、長期預(yù)后的改善提出了新的挑戰(zhàn)。

隨著醫(yī)學(xué)3D 打印材料和技術(shù)的不斷更新與發(fā)展，國際上已有散在研究報(bào)道3D 打印技術(shù)可指導(dǎo)TAVR 的成功開展[3-5]。我國近年來心血管3D 打印技術(shù)獲得了長足進(jìn)步，尤其是多彩多材料3D 打印技術(shù)的進(jìn)步，實(shí)現(xiàn)了軟硬材料混合打印的技術(shù)目標(biāo)，極大地促進(jìn)了心血管3D 打印的臨床應(yīng)用。目前我國已有上百家心臟中心應(yīng)用3D 打印技術(shù)，指導(dǎo)各類心臟病的外科及介入治療，疾病種類包括先天性心臟病、肥厚型心肌病、心房顫動(dòng)等，尤其是在多種瓣膜病的介入治療中得到了廣泛應(yīng)用。本研究擬回顧性分析國內(nèi)多中心利用3D 打印主動(dòng)脈根部模型評(píng)估來輔助指導(dǎo)TAVR 治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

回顧性納入國內(nèi)28 家心臟中心2018～2021 年期間成功行TAVR 治療的868 例患者，分為3D 打印組（n=326，其中主動(dòng)脈瓣狹窄和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全患者各163 例）和非3D 打印組兩組（n=542，其中主動(dòng)脈瓣狹窄和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全患者分別有219例和323 例）。主動(dòng)脈瓣狹窄患者置入Venus-A 瓣膜（杭州啟明）或VitaFlow 瓣膜（上海微創(chuàng)心通）；主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全患者置入J-Valve 瓣膜（蘇州杰成）。本研究方案由空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：KY-20192138-C-1），并在臨床試驗(yàn)ClinicalTrials.gov 中注冊(cè)（NCT02917980）。

1.2 主動(dòng)脈根部的3D 打印方法

將患者心臟CT 血管造影（CTA）數(shù)據(jù)的DICOM格式導(dǎo)入Materialise Mimics 21.0 版本（勒芬,比利時(shí)）軟件，利用閾值分割功能分割出主動(dòng)脈根部三維重建模型，在Materialise 3-matic（勒芬,比利時(shí)）軟件中，對(duì)獲得的主動(dòng)脈根部三維模型進(jìn)行抽殼、裁剪、光滑及修復(fù)等數(shù)字化處理，將主動(dòng)脈根部結(jié)構(gòu)、瓣葉形態(tài)及鈣化分布1:1 完整還原，導(dǎo)出三維重建模型的STL 文件至Stratasys Polyjet 850 多材料全彩色3D 打印機(jī)中，主動(dòng)脈根部不同的組織匹配軟硬及顏色不同的材料進(jìn)行編輯打印，得到患者的主動(dòng)脈根部3D 打印模型。

1.3 TAVR 術(shù)前主動(dòng)脈根部評(píng)估

1.3.1 術(shù)前超聲心動(dòng)圖和CTA 評(píng)估主動(dòng)脈根部

術(shù)前對(duì)所有患者進(jìn)行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查，對(duì)主動(dòng)脈根部相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行定量和定性分析。CTA 檢查采用回顧性心電門控技術(shù)獲得全心動(dòng)周期四維容積數(shù)據(jù)，以RR 間期的10%為間隔，層厚0.75 mm，層間距0.7 mm，獲得的數(shù)據(jù)用于評(píng)估瓣膜結(jié)構(gòu)和功能。同時(shí)對(duì)兩組所有患者CTA 數(shù)據(jù)利用3mensio（馬斯特里赫特，荷蘭）軟件進(jìn)行分析，對(duì)主動(dòng)脈瓣瓣環(huán)、左心室流出道、冠狀動(dòng)脈（冠脈）、主動(dòng)脈竇部、升主動(dòng)脈、心室等大小進(jìn)行測(cè)量并進(jìn)行評(píng)估分析。

1.3.2 術(shù)前3D 打印評(píng)估主動(dòng)脈根部

在CTA 分析的基礎(chǔ)上，對(duì)3D 打印組患者進(jìn)行主動(dòng)脈根部三維重建，并3D 打印主動(dòng)脈根部模型；利用模型進(jìn)行術(shù)前評(píng)估分析，結(jié)合CTA 評(píng)估結(jié)果制定手術(shù)策略。利用3D 打印主動(dòng)脈根部模型評(píng)估主動(dòng)脈根部解剖結(jié)構(gòu)、TAVR 手術(shù)效果、術(shù)后并發(fā)癥。

利用3D 打印主動(dòng)脈根部模型分析主動(dòng)脈根部解剖結(jié)構(gòu)：利用3D 打印主動(dòng)脈根部模型可準(zhǔn)確還原主動(dòng)脈根部具體解剖形態(tài)，使醫(yī)生術(shù)前清楚、直觀地了解患者主動(dòng)脈瓣瓣葉形態(tài)、瓣葉開口大小、瓣葉脫垂程度、鈣化形態(tài)及分布、主動(dòng)脈竇部、升主動(dòng)脈及左心室流出道等的具體解剖情況（圖1），使其在影像學(xué)分析的基礎(chǔ)上加深對(duì)主動(dòng)脈根部解剖的理解。

圖1 3D 打印組患者TAVR 術(shù)前主動(dòng)脈根部解剖可視化模型

3D 打印主動(dòng)脈根部模型評(píng)估TAVR 術(shù)后并發(fā)癥的方法：TAVR 術(shù)中可能發(fā)生的主要并發(fā)癥有冠脈阻塞、瓣周漏、傳導(dǎo)阻滯等。在CTA 評(píng)估的基礎(chǔ)上，對(duì)3D 打印組患者主動(dòng)脈根部模型采用不同型號(hào)球囊進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張，觀察主動(dòng)脈瓣瓣葉、主動(dòng)脈竇部與冠脈開口之間的位置關(guān)系，球囊擴(kuò)張后對(duì)竇部容量大小、瓣葉對(duì)冠脈的遮擋程度進(jìn)行綜合評(píng)估以預(yù)估冠脈阻塞風(fēng)險(xiǎn)；擴(kuò)張時(shí)也可同時(shí)觀察主動(dòng)脈瓣瓣葉、瓣環(huán)平面、左心室流出道與球囊的貼附情況，評(píng)估發(fā)生瓣周漏的可能性；對(duì)于傳導(dǎo)阻滯的預(yù)估，首先在主動(dòng)脈根部三維重建時(shí)單獨(dú)構(gòu)建出患者傳導(dǎo)區(qū)域，3D 打印時(shí)與其他解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行顏色區(qū)分，再利用大小合適的球囊進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張，預(yù)判擴(kuò)張時(shí)球囊的偏移方向，利用不同的支架瓣膜模擬瓣膜釋放，觀察支架瓣膜受鈣化等影響釋放后的位置形態(tài)以判斷傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生。除利用球囊預(yù)擴(kuò)張外，3D 打印組還可進(jìn)行體外模擬瓣膜釋放，觀察相應(yīng)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（圖2）。TAVR 術(shù)后3D 打印評(píng)估方法：為更直觀了解術(shù)后支架在主動(dòng)脈根部的具體分布情況，可3D 打印主動(dòng)脈根部模型，進(jìn)一步評(píng)估手術(shù)效果。通過3D打印TAVR 術(shù)后模型，可直觀了解支架瓣膜在主動(dòng)脈根部的分布情況，支架置入的深度與自體瓣葉、竇部以及冠脈開口之間的位置關(guān)系，并可觀察支架在主動(dòng)脈根部的貼附情況以及有無瓣周漏、傳導(dǎo)區(qū)域是否受壓迫等。

圖2 術(shù)前3D 打印模型評(píng)估TAVR 術(shù)后并發(fā)癥

1.4 資料收集

收集兩組患者的基線一般資料、術(shù)前超聲心動(dòng)圖和CTA 檢查結(jié)果、手術(shù)資料、術(shù)后超聲心動(dòng)圖檢查和并發(fā)癥發(fā)生情況等資料并進(jìn)行比較。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件對(duì)所有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料如符合正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，如不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（P25，P75）表示。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示。組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)和方差分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線一般資料比較（表1）

表1 兩組患者基線一般資料比較[例(%),]

表1 兩組患者基線一般資料比較[例(%),]

注：TIA：短暫性腦缺血發(fā)作；CABG：冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；COPD：慢性阻塞性肺疾??；EuroSCORE：歐洲心臟手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)；STS：美國胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)。*：以中位數(shù)（P25，P75）表示。1 mmHg=0.133 kPa

3D 打印組和非3D 打印組主動(dòng)脈瓣狹窄患者平均年齡分別為（68.2±7.1）歲和（69.4±7.5）歲，男性患者分別占52.8%和48.4%；主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全患者平均年齡分別為（67.1±4.3）歲和（67.6±5.5）歲，男性患者分別占57.7%和61.6%（P均＞0.05）。兩組主動(dòng)脈瓣狹窄患者、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全患者的其余基線一般資料差異也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 兩組患者術(shù)前超聲心動(dòng)圖和CTA 檢查結(jié)果比較（表2）

表2 兩組患者術(shù)前超聲心動(dòng)圖和CTA 檢查結(jié)果比較[例(%),）

表2 兩組患者術(shù)前超聲心動(dòng)圖和CTA 檢查結(jié)果比較[例(%),）

注：CTA：CT 血管造影。1 mmHg=0.133 kPa

術(shù)前超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果顯示，兩組主動(dòng)脈瓣狹窄患者、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全患者在左心室射血分?jǐn)?shù)、主動(dòng)脈瓣峰值流速、主動(dòng)脈瓣平均跨瓣壓差等指標(biāo)方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

術(shù)前CTA 結(jié)果顯示，兩組主動(dòng)脈瓣狹窄患者、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全患者在主動(dòng)脈瓣瓣環(huán)直徑、瓣環(huán)周長和面積、左心室流出道周長和面積等方面的差異也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.3 兩組患者手術(shù)資料比較

與非3D 打印組相比，3D 打印組主動(dòng)脈瓣狹窄患者平均手術(shù)時(shí)間[（116.8±35.8）min vs.（103.4±27.9）min]、跨瓣時(shí)間[（11.7±5.2）min vs.（6.4±3.9）min]、X 線照射時(shí)間[（22.3±10.7）min vs.（16.9±7.4）min]均明顯縮短，射線輻射量明顯減少[（1 392.1±215.78）mGy vs.（964.2±169.9）mGy]；3D 打印組主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全患者平均手術(shù)時(shí)間[（125.5±43.3）min vs.（112.6±31.6）min]、跨瓣時(shí)間[（4.3±1.6）min vs.（2.9±1.3）min]、X 線照射時(shí)間[（12.9±4.6）min vs.（8.6±3.1）min] 也均明顯縮短，射線輻射量顯著減少[（663.4±148.6）mGy vs.（486.3±117.8）mGy]；以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

2.4 兩組患者術(shù)后超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果和并發(fā)癥比較（表3）

表3 兩組患者術(shù)后超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果和并發(fā)癥比較[例(%),]

表3 兩組患者術(shù)后超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果和并發(fā)癥比較[例(%),]

注：與非3D 打印組主動(dòng)脈瓣狹窄患者比較*P＜0.05；與非3D 打印組主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全患者比較△P＜0.01。1 mmHg=0.133 kPa

術(shù)后超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果顯示，兩組主動(dòng)脈瓣狹窄患者、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全患者在主動(dòng)脈瓣峰值流速、主動(dòng)脈瓣峰值跨瓣壓差、左心室射血分?jǐn)?shù)方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

與非3D 打印組相比，3D 打印組術(shù)后≥中度瓣周漏[5.7%（31/542）vs.1.2%（4/326）]發(fā)生率顯著降低（P＜0.05）。3 例患者術(shù)后發(fā)生冠脈阻塞，均在非3D 打印組中。

2.5 患者術(shù)后3D 打印模型結(jié)果分析（圖3）

圖3 3D 打印主動(dòng)脈根部模型評(píng)估TAVR 術(shù)后并發(fā)癥和療效

術(shù)后通過3D 打印組患者主動(dòng)脈根部模型可以觀察到，大部分患者支架形態(tài)呈圓形，個(gè)別狹窄、重度鈣化患者支架偏橢圓形。通過術(shù)后模型對(duì)比支架下緣與每個(gè)竇底的距離長短，由于自膨脹式瓣膜普遍存在同軸性問題，大多數(shù)患者左冠竇支架較右無冠竇略偏深。

因個(gè)體差異、手術(shù)方式、使用不同類別不同型號(hào)的瓣膜，術(shù)后3D 打印模型觀察到支架與升主動(dòng)脈的貼附、對(duì)冠脈開口的遮擋、對(duì)自體瓣葉和竇部的推擠情況也不完全相同。對(duì)于部分出現(xiàn)瓣周漏的患者，通過3D 打印模型可觀察支架與瓣環(huán)和左心室流出道之間的漏口，正確判斷術(shù)后瓣周漏的位置及漏口大小等。

3 討論

TAVR 技術(shù)在全球快速發(fā)展20 年以來，越來越多的嚴(yán)重老年主動(dòng)脈瓣疾病患者得到了救治[6]。同時(shí)，心血管3D 打印技術(shù)也不斷獲得長足進(jìn)步。國內(nèi)外研究表明，3D 打印對(duì)TAVR 有一定的輔助指導(dǎo)作用,不僅可還原主動(dòng)脈根部解剖，可視化具體解剖的形態(tài)和分布情況，同時(shí)還可在TAVR 術(shù)前預(yù)估相關(guān)的并發(fā)癥[7-9]。然而，目前國際上3D 打印指導(dǎo)TAVR 的研究多為單中心小樣本研究，缺乏更充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究聯(lián)合國內(nèi)多家心血管中心，納入2018～2021 年868 例TAVR 患者，結(jié)果表明，3D 打印組在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中跨瓣時(shí)間、X 線照射時(shí)間、射線輻射量、手術(shù)并發(fā)癥等方面較非3D 打印組有顯著改善。利用3D 打印主動(dòng)脈根部模型可清楚觀察主動(dòng)脈瓣瓣葉形態(tài)、鈣化分布、主動(dòng)脈根部解剖結(jié)構(gòu)等；對(duì)解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜的可能發(fā)生冠脈阻塞、瓣周漏、傳導(dǎo)阻滯等高風(fēng)險(xiǎn)病例，術(shù)前可以在模型上模擬瓣膜釋放或利用相關(guān)大小的球囊模擬擴(kuò)張，以規(guī)避相關(guān)并發(fā)癥；同時(shí)利用TAVR 術(shù)后3D 打印主動(dòng)脈根部模型可評(píng)估手術(shù)效果，明確支架的分布、形態(tài)、瓣周漏等。

本研究進(jìn)一步表明，3D 打印用于TAVR 領(lǐng)域的圍術(shù)期評(píng)估對(duì)TAVR 的成功開展起到了相應(yīng)的輔助指導(dǎo)作用，對(duì)TAVR 技術(shù)的改進(jìn)和發(fā)展起到了積極的協(xié)助作用。對(duì)于單純主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的患者除選擇經(jīng)心尖J-Valve 外，在3D 打印精準(zhǔn)指導(dǎo)下器械置入多元化，部分患者置入自膨脹式Venus-A 瓣膜或VitaFlow 瓣膜；通過術(shù)前3D 打印患者主動(dòng)脈根部模型的模擬釋放，明確支架定位的深度、瓣膜釋放后的位置及形態(tài)，可輔助指導(dǎo)術(shù)者在TAVR 術(shù)中調(diào)整定位，以確保瓣膜釋放后得到較理想的位置；3D 打印輔助可有效減少預(yù)擴(kuò)張和后擴(kuò)張次數(shù)，降低手術(shù)并發(fā)癥；可明顯降低手術(shù)及術(shù)中X 線照射時(shí)間，有效提高手術(shù)治療效果及成功率[10-17]。

然而，需要指出的是，本研究仍存在局限性：（1）本研究為病例對(duì)照研究，研究結(jié)果在效用性上較隨機(jī)對(duì)照研究遜色；（2）3D 打印高分辨率的圖像后處理需要額外的時(shí)間和費(fèi)用，且專業(yè)知識(shí)亟待普及，成本較高；（3）目前的打印材料不能充分反映組織生理，在材料發(fā)展上仍有很大的提升空間。

“中國制造2025”增材制造戰(zhàn)略發(fā)展規(guī)劃提出，發(fā)展醫(yī)用增材制造技術(shù)（3D 打印技術(shù)）是關(guān)鍵性技術(shù)[18]。國家藥品監(jiān)督管理局與國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布了《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》，自2020 年1 月1 日起施行[19]。相信在多項(xiàng)國家利好政策的大力支持下，心血管3D 打印在TAVR 治療領(lǐng)域?qū)?huì)更加普及和推廣，從而積累更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)性化醫(yī)療的實(shí)施中發(fā)揮出越來越重要的推進(jìn)作用。

致謝：感謝西安馬克醫(yī)療科技有限公司提供3D 打印模型及相關(guān)技術(shù)支持

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突