2例免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療引發(fā)2型糖尿病個案報道

肖平 張琳琳 王瑜 孟凡路 王鑫 鐘殿勝

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）已經(jīng)成為腫瘤治療的熱點，主要包括：程序性死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1, PD-1）抗體、程序性死亡配體1（programmed cell death ligand-1, PD-L1）抗體以及細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA 4）抗體。隨著ICIs在臨床的廣泛應(yīng)用，這些藥物帶來的不良反應(yīng)逐漸被認識。ICIs相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生主要與全身多臟器的免疫穩(wěn)態(tài)紊亂有關(guān)，常見受累臟器包括皮膚、胃腸道、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肺、骨骼肌肉等，少見受累的臟器包括心血管、神經(jīng)、血液等[1]。免疫治療相關(guān)性糖尿病是一種罕見的不良反應(yīng)，發(fā)生率低，在臨床工作中往往得不到重視。目前ICIs聯(lián)合化療在肺癌一線治療的應(yīng)用越來越廣泛，治療期間部分患者會出現(xiàn)新發(fā)2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）。但是這部分患者后續(xù)繼續(xù)應(yīng)用ICIs對血糖的影響尚不清楚。本文報告2例ICIs聯(lián)合化療治療期間新發(fā)T2DM的診治過程，旨在增加對免疫治療相關(guān)性糖尿病的認識。

1 病例資料

病例1，男，55歲，2021年3月出現(xiàn)腰痛，查腰椎磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）示胸、腰椎多發(fā)骨質(zhì)破壞伴腫塊影。胸部計算機斷層掃描（computed tomography, CT）示右肺下葉軟組織結(jié)節(jié)，并右肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大。頭MRI、腹部CT未見轉(zhuǎn)移。氣管鏡檢查提示：右中間干狹窄（于該處取活檢）。病理回報：小細胞癌。既往史體健，否認高血壓、糖尿病、冠心病等病史。入院診斷：廣泛期小細胞肺癌。2021年3月19日開始給予一線阿替利珠單抗+依托泊苷+卡鉑化療。2個周期評效達到部分緩解（partial response, PR），4個周期后顱外維持PR，顱內(nèi)考慮轉(zhuǎn)移。2021年6月29日行全腦放療。同時繼續(xù)予阿替利珠單抗維持治療。治療期間出現(xiàn)免疫治療相關(guān)性甲減，予左甲狀腺素鈉片替代治療，目前病情評估維持PR。

糖尿病情況：2021年4月12日患者第2次阿替利珠單抗+化療前，查空腹血糖8.3 mmol/L，三餐后血糖分別為9.9 mmol/L、10.2 mmol/L、8.9 mmol/L，尿酮體（-），糖化血紅蛋白7.1%，空腹C肽1.79 ng/mL（0.78 ng/mL-5.19 ng/mL），口服糖耐量試驗（oral glucose tolerance test, OGTT）檢查提示糖尿病，胰島素高峰延遲（表1）?；颊邿o糖尿病病史，否認糖尿病家族病史，體質(zhì)指數(shù)（body mass index, BMI）18.5 kg/m2，化療前血糖正常，治療期間無口干、多飲、多尿、消瘦，無惡心嘔吐，無發(fā)熱、感染等應(yīng)激狀況，胰島細胞抗體、谷氨酸脫羧酶抗體結(jié)果均為陰性。考慮患者為T2DM，予伏格列波糖口服降糖治療，并繼續(xù)給予阿替利珠單抗+化療。2021年9月患者阿替利珠單抗維持治療期間出現(xiàn)血糖控制不佳，空腹血糖8 mmol/L-11 mmol/L，餐后2 h血糖16 mmol/L-20 mmol/L，無酮癥酸中毒等情況出現(xiàn)，遂聯(lián)合德谷胰島素、門冬胰島素降糖治療。復(fù)查OGTT提示C肽水平降低，考慮內(nèi)源性胰島素分泌不足（表1），同時完善鋅轉(zhuǎn)運體-8抗體、酪氨酸磷酸酶抗體IA-2Ab、胰島細胞抗體、谷氨酸脫羧酶抗體、HLA-DR4-DNA，結(jié)果均為陰性。目前患者仍在繼續(xù)阿替利珠單抗維持治療中，血糖經(jīng)上述降糖方案治療后未出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥（圖1）。

表1 病例1 OGTT結(jié)果Tab 1 The results of the 75 g OGTT of patient 1

病例2，男，59歲，2020年4月發(fā)現(xiàn)右側(cè)胸壁腫塊，查胸部CT示右肺上葉可見57 mm×43 mm不均質(zhì)軟組織密度腫物，縱隔淋巴結(jié)腫大，右側(cè)前胸壁可見不均質(zhì)腫物影，考慮右肺上葉惡性腫瘤性病變伴右前壁、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。腹部CT示左側(cè)腎上腺分歧部類圓形低密度結(jié)節(jié)影，考慮轉(zhuǎn)移性病變。頭MRI、骨發(fā)射型計算機斷層掃描儀（emission computed tomography, ECT）未見轉(zhuǎn)移。右側(cè)胸壁腫物穿刺活檢病理：肉瘤樣癌?；驒z測無熱點基因突變及擴增，PD-L1腫瘤比例評分（tumor proportion score, TPS）：85%（使用22C3抗體）。既往“乙型肝炎”病史40余年，高血壓病史4余年，否認糖尿病病史。入院診斷：IV期肺肉瘤樣癌。2020年6月-2020年10月，給予信迪利單抗+力樸素+卡鉑化療6個周期，2個周期后達到PR，6個周期后維持PR。2020年11月給予信迪利單抗200 mg d1Q3W維持治療。

糖尿病情況：2020年9月15日患者行第5周期信迪利單抗+化療后，查空腹血糖6.8 mmol/L，未予重視。2020年11月29日空腹血糖12.2 mmol/L，三餐后血糖分別為15.2 mmol/L、16.2 mmol/L、15.3 mmol/L，尿糖3+，尿酮體（-），糖化血紅蛋白7.3%，OGTT提示高胰島素血癥，C肽在正常范圍（表2）?；颊邿o糖尿病病史及家族史，BMI 22 kg/m2，治療前血糖正常，治療期間無口干、多飲、多尿、消瘦，無惡心嘔吐，無發(fā)熱、感染等應(yīng)激狀況。完善鋅轉(zhuǎn)運體-8抗體、酪氨酸磷酸酶抗體IA-2Ab、胰島細胞抗體、谷氨酸脫羧酶抗體、人類白細胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）-DR4-DNA，結(jié)果均為陰性。考慮患者為T2DM，予西格列汀、恩格列凈口服降糖治療，治療上繼續(xù)給予信迪利單抗，每3個月左右復(fù)查1次胰島素抗體。截止2021年6月，患者已經(jīng)完成15個周期信迪利單抗的治療，在上述口服降糖藥物治療期間，血糖控制平穩(wěn)，未出現(xiàn)糖尿病酮癥及酸中毒，且C肽一直在正常范圍（圖2），胰島素抗體均為陰性。

表2 治療過程中病例2 OGTT結(jié)果Tab 2 The results of the 75 g OGTT of patient 2 during the treatment

2 討論

ICIs相關(guān)性糖尿病是ICIs治療過程中罕見的不良反應(yīng)。既往文獻報道其發(fā)病率在0.2%-2%[3,4]，且半數(shù)以上以糖尿病酮癥起病[2,5]。ICIs引起糖尿病多為T1DM，T2DM的報道更為罕見[6]。2018年一項薈萃分析[6]發(fā)現(xiàn)132例患者應(yīng)用ICIs治療過程中，出現(xiàn)1例T2DM。該患者在應(yīng)用ICIs 24個月后出現(xiàn)T2DM，口服二甲雙胍控制血糖，并繼續(xù)接受了15個月ICIs的治療。

ICIs引起的T1DM特點主要包括：①起病迅速，血糖波動大，短時間內(nèi)出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒，易危及生命[7]；②胰島功能衰竭快：當出現(xiàn)ICI-T1DM時，C-肽水平極低或檢測不到[8]；③胰島自身抗體陽性：半數(shù)ICI-T1DM患者檢測到胰島自身抗陽性[9]；④治療依賴胰島素替代治療，并且≥2級考慮暫停ICIs直到血糖控制恢復(fù)到1級。而T2DM為胰島素抵抗為主伴胰島素進行性分泌不足，起病隱匿，癥狀輕或無癥狀，很少發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒及糖尿病昏迷等急性并發(fā)癥。對于癥狀不顯著的患者，口服降糖藥為初始選擇。當較大劑量口服多種降糖藥物后血糖仍不達標時可考慮應(yīng)用胰島素替代治療。

ICIs與T2DM的發(fā)生機制目前尚不清楚。研究[10,11]表明，ICIs相關(guān)性糖尿病為一種炎癥性疾病，由ICIs介導(dǎo)的多種因素對胰島部分的破壞造成。T2DM被認為是一種代謝性疾病，而免疫穩(wěn)態(tài)失衡在T2DM發(fā)病過程中起著重要作用。免疫應(yīng)答過程激活后，調(diào)控炎性細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活下游炎癥反應(yīng)，促進胰島素敏感組織的炎癥，進而產(chǎn)生胰島素抵抗。胰島素抵抗持續(xù)誘發(fā)低度炎癥，使巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞等浸潤內(nèi)臟組織，誘發(fā)胰島的炎癥，最終引起胰島β細胞的功能缺陷，出現(xiàn)T2DM[12,13]。因此，ICIs可能通過激活體內(nèi)的細胞免疫，造成胰島素敏感組織的炎癥反應(yīng)，誘發(fā)胰島素抵抗，形成T2DM，但是具體機制有待進一步研究證實。

在免疫聯(lián)合化療治療過程中，造成患者血糖升高可能為1種因素或多種因素共同引起的?；熕幬镆部梢砸鹛悄虿〉陌l(fā)生，尤其是順鉑或紫杉類藥物，其中部分患者在停用化療藥物后血糖可恢復(fù)正常。此外，長期服用糖皮質(zhì)激素同樣可以引起糖尿病的發(fā)生，但是糖耐量正常的患者發(fā)展為糖尿病并不常見[14]。糖皮質(zhì)激素引起的糖尿病以午餐后至睡前血糖升高為主要表現(xiàn)，空腹血糖一般正常，并且高血糖多在停藥后48 h明顯減弱或消失。2例患者化療過程中曾短期口服地塞米松片（6 mg d1, 3.75 mg d2-d4）止吐治療，未長期服用糖皮質(zhì)激素，并且以空腹血糖升高為主。因此，糖皮質(zhì)激素引起糖尿病可能性小。不過2例患者均使用ICI聯(lián)合鉑類化療，其中1例同時使用紫杉類藥物，因此，造成患者T2DM的出現(xiàn)可能是多種因素共同作用所致。

研究[2]發(fā)現(xiàn)既往合并T2DM的患者在接受ICIs治療后部分患者可能出現(xiàn)胰島功能衰竭，發(fā)展為ICI-T1DM。然而ICIs聯(lián)合化療治療過程中新出現(xiàn)的T2DM，目前的文獻報告尚未觀察到轉(zhuǎn)為T1DM。病例1初始胰島功能正常，在隨訪的過程中出現(xiàn)血糖控制不佳，OGTT提示C肽水平降低，內(nèi)源性胰島功能障礙，考慮為ICIs造成的自身免疫性胰腺的β細胞功能損傷，后續(xù)發(fā)展為ICI-T1DM。病例2在出現(xiàn)T2DM后隨訪的8個月內(nèi)尚未出現(xiàn)胰島衰竭的表現(xiàn)。因此，在隨訪的過程中，我們除了需要監(jiān)測患者的臨床癥狀、血糖、尿酮體外，還要關(guān)注胰島功能（OGTT、C肽）、胰島相關(guān)抗體等情況，一旦發(fā)展為T1DM，及時采取措施，避免急性并發(fā)癥的發(fā)生。目前臨床實踐中，使用ICIs前并未常規(guī)監(jiān)測OGTT及糖化血紅蛋白等，當發(fā)現(xiàn)空腹血糖升高時，進而才完善相關(guān)糖尿病檢查，這可能會造成少部分患者在治療過程中具體的血糖升高時間不容易判斷的情況。

基于文獻回顧和本病例，提醒我們，在ICI聯(lián)合化療治療過程中，有可能會出現(xiàn)隱匿的T2DM。與ICI-T1DM相比，T2DM起病緩，口服降糖藥物控制血糖良好，較少引起急性并發(fā)癥，不會影響ICIs的治療過程。對于這部分患者我們在隨訪過程中，要警惕其是否可能會轉(zhuǎn)化為T1DM。