A型肉毒毒素對帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者疼痛程度及神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)的影響研究

楊艷萍 徐金輝

【摘要】 目的：探討A型肉毒毒素對帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者疼痛程度及神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)的影響。方法：選取2018年12月-2019年12月壽光市中醫(yī)醫(yī)院臨床收治的帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者144例為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成對照組（曲安奈德治療）和研究組（A型肉毒毒素治療），每組72例。對兩組治療前后的疼痛視覺模擬（VAS）評分、神經(jīng)病理疼痛評分（NPS）、疼痛發(fā)作頻率、疼痛發(fā)作持續(xù)時間、血清P物質(zhì)（血清SP）和神經(jīng)激肽-1（NK-1）、血清炎癥因子[白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）]及臨床綜合療效進(jìn)行觀察和比較。結(jié)果：研究組治療后1、6個月VAS和NPS評分、疼痛發(fā)作頻率和發(fā)作持續(xù)時間均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組治療后1、6個月血清SP和NK-1均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組治療后1、6個月血清IL-2均高于對照組，IL-6和IL-10水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組臨床治療總有效率為95.83%，顯著高于對照組的75.00%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：A型肉毒毒素治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛能通過降低血清SP和NK-1水平和改善局部炎癥反應(yīng)有效改善患者臨床疼痛癥狀，提升臨床綜合療效，是臨床治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的可靠方案之一。

【關(guān)鍵詞】 A型肉毒毒素 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛 疼痛 神經(jīng)遞質(zhì)

Effects of Type A Botulinum Toxin on Pain Degree and Neurotransmitter Expression in Patients with Postherpetic Neuralgia/YANG Yanping， XU Jinhui. //Medical Innovation of China， 2022， 19（10）： 062-066

[Abstract] Objective： To investigate the effect of type A botulinum toxin on pain degree and neurotransmitter expression in patients with postherpetic neuralgia. Method： From December 2018 to December 2019， 144 patients with postherpetic neuralgia treated in Shouguang Hospital of Traditional Chinese Medicine were selected as the research objects， the patients were randomly divided into the control group （treated with Triamcinolone Acetonide） and the study group （treated with type A botulinum toxin）， 72 cases in each group. The visual analogue scale （VAS）， neuropathological pain scale （NPS）， frequency of pain attack， duration of pain attack， serum substance P （serum SP）， neurokinin-1 （NK-1）， serum inflammatory factors [interleukin-2 （IL-2）， interleukin-6 （IL-6） and interleukin-10 （IL-10）] at 1 and 6 months after treatment and clinical comprehensive efficacy of two groups were observed and compared. Result： The VAS and NPS scores and frequency and duration of pain attack in the study group at 1 and 6 months after treatment were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The serum SP and NK-1 in the study group at 1 and 6 months after treatment were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of serum IL-2 in the study group at 1 and 6 months after treatment were higher than those in the control group， the levels of IL-6 and IL-10 were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of clinical treatment in the study group was 95.83%， which was significantly higher than 75.00% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Type A botulinum toxin in the treatment of postherpetic neuralgia can effectively improve the clinical pain symptoms and clinical comprehensive curative effect by reducing the serum SP and NK-1 and improving the local inflammatory response， it is one of the reliable schemes for the clinical treatment of postherpetic neuralgia.

[Key words] Type A botulinum toxin Postherpetic neuralgia Pain Neurotransmitter

First-author’s address： Shouguang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shandong Province， Shouguang 262700， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.10.016

臨床研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致急性帶狀皰疹發(fā)病的主要原因是水痘—帶狀皰疹病毒的感染，發(fā)病人群以老年人為主，這主要與老年人群免疫功能降低密切相關(guān)[1-2]?；颊吒腥静《竞螅襞R床治療不及時，帶狀皰疹患者病情可進(jìn)一步進(jìn)展，導(dǎo)致患者出現(xiàn)后遺神經(jīng)痛。臨床統(tǒng)計(jì)資料顯示，帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的發(fā)病率較高，隨著患者年齡增加而不斷升高，發(fā)病率在15%～75%[3]?；颊甙l(fā)病后的臨床癥狀以疼痛為主，不僅影響正常的工作、生活，對于心理狀態(tài)也會帶來不利影響[4]。既往臨床報(bào)道顯示，普通藥物對帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者的治療效果并不明顯[5]。近年來，A型肉毒毒素治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛取得了不錯的臨床效果，得到了患者和臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注[6]。鑒于此，本研究為探討A型肉毒毒素對帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者疼痛程度及神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)的影響，選取2018年12月-2019年12月壽光市中醫(yī)醫(yī)院收治的帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者144例為研究對象，針對患者給予不同治療后的臨床效果進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月-2019年12月本院收治的帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者144例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);病灶分布在軀干處。排除標(biāo)準(zhǔn)：對治療所用藥物過敏;肝腎功能異常;合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病;治療前接受過糖皮質(zhì)激素治療。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成對照組和研究組，每組72例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組均口服普瑞巴林和維生素，普瑞巴林膠囊（生產(chǎn)廠家：重慶賽維藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20130073，規(guī)格：75 mg）75 mg/次，2次/d，維生素B1片（生產(chǎn)廠家：廣東南國藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44022695，規(guī)格：10 mg）20 mg/次，3次/d，連續(xù)治療9 d。（1）對照組同時給予醋酸曲安奈德注射液（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33020762，規(guī)格：5 mL︰50 mg）1 mL+鹽酸利多卡因注射液（生產(chǎn)廠家：山東華魯制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37022147，規(guī)格：5 mL︰0.1 g）1 mL皮下注射，注射于患者疼痛區(qū)域，每部位注射2 mL，根據(jù)患者個體差異情況可適度增加劑量，最多不超過30 mg。（2）研究組同時給予注射用A型肉毒毒素（生產(chǎn)廠家：蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S10970037，規(guī)格：每瓶含A型肉毒毒素100 U）100 U+0.9%氯化鈉溶液4 mL稀釋后，進(jìn)行點(diǎn)狀皮下注射，注射于患者疼痛區(qū)域，每部位注射0.25 U，根據(jù)患者個體差異情況可適度增加劑量，最多不超過100 U。同時對兩組疼痛情況進(jìn)行觀察，若出現(xiàn)不能忍受的情況時，給予藥物止痛干預(yù)。連續(xù)治療9 d。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 對兩組治療前和治療后1、6個月后疼痛視覺模擬（VAS）評分、神經(jīng)病理性疼痛評分（NPS）、疼痛發(fā)作頻率、疼痛發(fā)作持續(xù)時間、血清P物質(zhì)（SP）和神經(jīng)激肽-1（NK-1）、血清炎癥因子[白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）]及臨床綜合療效進(jìn)行觀察和比較。（1）VAS評分總分0～10分，分?jǐn)?shù)越高疼痛程度越嚴(yán)重，神經(jīng)NPS評分總分0～10分，得分越高越疼痛。（2）采集兩組血清樣本，按照酶聯(lián)免疫吸附法對SP、NK-1和IL-2、IL-6、IL-10表達(dá)水平進(jìn)行測定（設(shè)備與配套試劑盒均由武漢科特瑞生物科技公司提供）。（3）臨床綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：臨床癥狀全部消失，臨床指標(biāo)恢復(fù)正常;有效：臨床癥狀和臨床指標(biāo)顯著改善，但尚未全部消失;無效：未達(dá)到顯效和有效標(biāo)準(zhǔn)的情況?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組，男42例，女30例;年齡36～75歲，平均（53.25±3.15）歲;病程6～15個月，平均（10.15±1.65）個月。研究組，男40例，女32例;年齡36～74歲，平均（53.31±3.16）歲;病程6～15個月，平均（10.21±1.71）個月。兩組性別、年齡及病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后疼痛情況比較 兩組治療前VAS和NPS評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組治療后1、6個月VAS和NPS評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后疼痛發(fā)作情況比較 兩組治療前疼痛發(fā)作頻率和發(fā)作持續(xù)時間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組治療后1、6個月疼痛發(fā)作頻率和發(fā)作持續(xù)時間均低于對照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后血清SP和NK-1水平比較 兩組治療前血清SP和NK-1水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組治療后1、6個月血清SP和NK-1水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 兩組治療前血清炎癥因子水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組治療后1、6個月血清IL-2均高于對照組，IL-6和IL-10水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組臨床綜合療效比較 研究組治療總有效率為95.83%，顯著高于對照組的75.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=12.544，P<0.05），見表5。

3 討論

臨床研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致急性帶狀皰疹發(fā)病的主要原因是水痘-帶狀皰疹病毒的感染，發(fā)病人群以老年人為主，這主要與老年人群免疫功能降低密切相關(guān)[1-2]?；颊吒腥静《竞?，若臨床治療不及時，帶狀皰疹患者病情可進(jìn)一步進(jìn)展，導(dǎo)致患者出現(xiàn)后遺神經(jīng)痛。臨床統(tǒng)計(jì)資料顯示，帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的發(fā)病率較高，隨著患者年齡增加而不斷升高，發(fā)病率在15%～75%[3]?；颊甙l(fā)病后的臨床癥狀以疼痛為主，不僅影響正常的工作、生活，對于心理狀態(tài)也會帶來不利影響[4]。既往臨床報(bào)道顯示，普通藥物對帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者的治療效果并不明顯[5]。近年來，A型肉毒毒素治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛取得了不錯的臨床效果，得到了患者和臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注[6]。

目前臨床上帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的發(fā)病機(jī)制的研究尚未達(dá)成一致結(jié)論，一些觀點(diǎn)認(rèn)為，患者的脊神經(jīng)節(jié)會隨著炎癥發(fā)生過程而出現(xiàn)局部組織的缺血、壞死等癥狀，引發(fā)臨床炎癥、疼痛情況出現(xiàn)[7-9]。如果臨床救治不得當(dāng)，這種疼痛情況將會出現(xiàn)持續(xù)加重的趨勢[10-11]。臨床研究已經(jīng)證實(shí)：帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛是帶狀皰疹臨床最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[12]。針對帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的治療目前以藥物治療為主，但是不同藥物在治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的過程中表現(xiàn)出的臨床差異也較為明顯[13]。

本院在積極總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)的過程中，A型肉毒毒素治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的臨床實(shí)踐，取得了較好的臨床效果，得到了臨床工作者和患者及家屬的廣泛認(rèn)可。A型肉毒毒素是由肉毒梭菌產(chǎn)生的一種細(xì)菌外毒素。這種藥物在治療肌肉相關(guān)的臨床疼痛類疾病的實(shí)踐過程中已經(jīng)表現(xiàn)出了十分明顯的優(yōu)勢。國內(nèi)外文獻(xiàn)研究表明：A型肉毒毒素能夠發(fā)揮的改善疼痛機(jī)制主要得益于其對于患者局部外周感覺神經(jīng)末梢相關(guān)物質(zhì)釋放的阻礙作用[1-2，14-18]。這些外周感覺神經(jīng)末梢釋放的物質(zhì)主要包括谷氨酸和血清神經(jīng)遞質(zhì)P物質(zhì)及其受體神經(jīng)激肽-1等。國內(nèi)相關(guān)報(bào)道也發(fā)現(xiàn)：A型肉毒毒素能夠直接對傷害感受器發(fā)生作用，能直接改善患者局部的疼痛癥狀，對提高患者生活質(zhì)量的具有重要的臨床意義[5，8，19]。

本研究研究組給予A型肉毒毒素治療，與并給予曲安奈德治療的對照組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：研究組治療后1、6個月VAS和NPS評分、疼痛發(fā)作頻率和發(fā)作持續(xù)時間均低于對照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這一結(jié)果提示：A型肉毒毒素能顯著改善患者的疼痛狀況，提高患者生活質(zhì)量。同時，研究組治療后1、6個月血清SP和NK-1均低于對照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;研究組治療后1、6個月IL-2均高于對照組，IL-6和IL-10水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這一結(jié)果提示：A型肉毒毒素治療能降低患者局部疼痛神經(jīng)傳導(dǎo)，改善局部炎癥反應(yīng)狀態(tài)[20]。研究組總有效率95.83%，顯著高于對照組的75.00%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。進(jìn)一步證實(shí)A型肉毒毒治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的臨床優(yōu)勢更明顯。

綜上所述，A型肉毒毒素治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛能通過降低血清SP和NK-1水平和改善局部炎癥反應(yīng)有效改善患者臨床疼痛癥狀，提升臨床綜合療效，是臨床治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的可靠方案之一。

參考文獻(xiàn)

[1]謝超瓊（編譯）.A型肉毒毒素和曲安奈德協(xié)同調(diào)節(jié)表皮過度神經(jīng)支配緩解瘢痕瘙癢的初步報(bào)告[J].中華燒傷雜志，2021，37（8）：769.

[2]史小娟，初曉，王琳，等.A型肉毒毒素在神經(jīng)病理性疼痛中的治療作用及機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2020，35（9）：1130-1135.

[3]吳惠林，金蟬.A型肉毒毒素聯(lián)合普瑞巴林治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的臨床效果[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2021，6（16）：77-79.

[4] KAJBAFZADEH A M，SHARIFI-RAD L，NABAVIZADEH B，

et al.Intrarectal Electromotive Botulinum Toxin Type A Administration in Children With Intractable Constipation：A Randomized Clinical Trial[J].Am J Gastroenterol，2020，115（12）：2060-2067.

[5]李華亮，潘平雷，陳佳慧，等.A型肉毒毒素治療三叉神經(jīng)痛和帶狀皰疹后神經(jīng)痛的臨床療效[J].中國臨床醫(yī)學(xué)，2020，27（5）：834-836.

[6]鐘廣敏.A型肉毒毒素治療中老年人帶狀皰疹神經(jīng)痛效果觀察[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2021，31（9）：185-186.

[7]劉慧.A型肉毒桿菌毒素皮內(nèi)注射治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛有效嗎？[J].中華疼痛學(xué)雜志，2020，16（3）：164-165.

[8]魏海明，劉金梅.A型肉毒毒素治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛1例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2021，40（5）：634-636.

[9] DINIZ DE LIMA F，F(xiàn)ABER I，SERVELHERE K R，et al.

Randomized Trial of Botulinum Toxin Type A in Hereditary Spastic Paraplegia-The SPASTOX Trial[J].Mov Disord，2021，36（7）：1654-1663.

[10] DINIZ DE LIMA F， FRAN?A M C.Reply to：“Randomized Trial of Botulinum Toxin Type A in Hereditary Spastic Paraplegia-The SPASTOX Trial”[J].Mov Disord，2021，36（7）：1734-1735.

[11]王冬燕，李國松，湯樣華.A型肉毒毒素對帶狀皰疹后神經(jīng)痛小鼠行為學(xué)反應(yīng)的影響[J].浙江醫(yī)學(xué)，2020，42（18）：1988-1990，2001.

[12]萬權(quán)，胡佳琦，李順，等.A型肉毒毒素皮下注射治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻術(shù)后殘余疼痛的效果[J].中華疼痛學(xué)雜志，2020，16（5）：380-385.

[13] YANQING H，LIPING Z，XINYU Q，et al.Subcutaneous botulinum toxin-A injection for treating postherpetic neuralgia[J/OL].DERMATOL THER，2020，33（1）：e13181.

[14]胡藝瀠，李濤，周麗娜，等.腦深部電刺激聯(lián)合A型肉毒毒素治療帕金森病伴紋狀體手足畸形的療效觀察[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2021，43（1）：51-53.

[15]劉加鵬，王衛(wèi)寧，吳軍發(fā)，等.A型肉毒毒素結(jié)合深層肌肉刺激對腦卒中患者下肢運(yùn)動功能和步行功能的影響[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2021，36（6）：698-701.

[16]高揚(yáng)，靳明嘉，田甜，等.A型肉毒毒素聯(lián)合皮膚軟組織擴(kuò)張術(shù)治療老年燒傷后瘢痕的療效[J].中國老年學(xué)雜志，2020，40（10）：2141-2143.

[17]段好陽，陳曉偉，李賀，等.A型肉毒毒素聯(lián)合低頻體外沖擊波治療腦卒中后小腿三頭肌痙攣的療效觀察[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2020，42（11）：992-994.

[18] YOO Y，LEE C S，KIM J，et al.Botulinum Toxin Type A for Lumbar Sympathetic Ganglion Block in Complex Regional Pain Syndrome：A Randomized Trial[J].Anesthesiology，2022，136（2）：314-325.

[19]劉佳，沈錦濤，黃超，等.A型肉毒毒素輕鏈抑制劑苯并硒唑衍生物的合成及活性評價[J].軍事醫(yī)學(xué)，2021，45（6）：418-425.

[20]李超，陳素玲，湯清秋，等.超聲引導(dǎo)下A型肉毒毒素注射治療神經(jīng)源性吞咽障礙患者流涎癥的療效觀察[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2020，42（11）：999-1002.

（收稿日期：2022-02-17） （本文編輯：程旭然）