急性低氧肺損傷與NO、eNOS相關(guān)性研究進(jìn)展

劉菲菲　灑玉萍　李永平　劉瑞欣　王志政　李蜀娟　張義超　馬忠義

【摘要】 急性肺損傷（ALI）作為呼吸系統(tǒng)疾病，可引起肺部的嚴(yán)重炎癥。NO作為人體重要的信使分子，對炎癥具有調(diào)節(jié)作用，而NO的產(chǎn)生離不開eNOS的催化作用。本文就近年來有關(guān)NO、eNOS功能及其與急性肺損傷相關(guān)性文章作一綜述，為急性肺損傷基礎(chǔ)研究及臨床診治與預(yù)防提供新的思路與參考。

【關(guān)鍵詞】 NO eNOS 急性低氧 肺損傷 相關(guān)性

Research Progress on the Correlation between Acute Hypoxic Lung Injury and NO， eNOS/LIU Feifei， SA Yuping， LI Yongping， LIU Ruixin， WANG Zhizheng， LI Shujuan， ZHANG Yichao， MA Zhongyi. //Medical Innovation of China， 2022， 19（09）： -188

[Abstract] Acute lung injury （ALI）， as a respiratory disease， can cause severe lung inflammation. As an important messenger molecule in human body， NO plays a regulatory role in inflammation， and the production of NO is inseparable from the catalytic effect of eNOS. This paper reviews the articles on the function of NO， eNOS and their correlation with acute lung injury in recent years， so as to provide new ideas and references for the basic research， clinical diagnosis， treatment and prevention of acute lung injury.

[Key words] NO eNOS Acute hypoxia Lung injury Correlation

First-author’s address： Qinghai University， Xining 810001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.09.045

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是臨床上一種常見的呼吸危重病癥，炎癥細(xì)胞浸潤、炎癥介質(zhì)的大量產(chǎn)生和彌漫性肺部炎癥是其主要的病理特征[1-2]。引發(fā)ALI的原因很多，低氧是眾多誘發(fā)、加重因素之一。研究發(fā)現(xiàn)：抑制炎癥的信號通路，通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞的極化平衡可達(dá)到治療ALI的效果[3-4]。作為多種炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的參與者，一氧化氮（nitric oxide，NO）既是炎癥反應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)的效應(yīng)因子，也是關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，與多種炎癥因子相互作用[5]。一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）是催化合成NO不可缺少的因子，具有增強血管系統(tǒng)功能及內(nèi)皮細(xì)胞存活、舒張血管的作用[6]?，F(xiàn)將NO、eNOS及急性低氧肺損傷相關(guān)性進(jìn)行簡扼綜述。

1 NO、eNOS的來源和作用

1.1 NO和eNOS的來源 NO是存在于生物體內(nèi)一種重要的氣體信號分子。在NOS的催化下，由氧分子與L-精氨酸經(jīng)過多步氧化還原反應(yīng)生成的NO，參與人體多個系統(tǒng)的生理、病理過程，與炎癥關(guān)系密切[7]，通過激活sGC/cGMP通路參與血管的調(diào)節(jié)[8]。NOS主要由內(nèi)皮型一氧化氮合酶（epithelial NOS，eNOS）、神經(jīng)元型一氧化氮合酶（Neuronal NOS，nNOS）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible NOS，iNOS）三種亞型組成，其中eNOS和nNOS為生理表達(dá)，而iNOS為病理表達(dá)[9]。eNOS是合成NO的關(guān)鍵限速酶，在其生成過程中發(fā)揮著不可替代的作用，內(nèi)皮細(xì)胞是其主要的表達(dá)點，在神經(jīng)元、血小板及心肌細(xì)胞中也均有一定的體現(xiàn)[10]。

1.2 NO的作用 NO是目前公認(rèn)的調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能的核心因子，其機(jī)理是通過保持血管內(nèi)皮功能的完整性，使內(nèi)膜不形成血栓的同時，處于非增殖的狀態(tài)，血管多能保持良好的舒張性[11]。從文獻(xiàn)檢索結(jié)果來看，它多與心腦血管疾病相關(guān)，目前也可用于肺部疾病的治療[12]，但相關(guān)文獻(xiàn)報道較少。憑借其分子量小、脂溶性強、可以輕松透過細(xì)胞膜而對人體產(chǎn)生作用的優(yōu)勢，NO在體內(nèi)作用多樣。作為中間介質(zhì)，它參與人體多種生理功能的調(diào)控，可以調(diào)節(jié)免疫防御反應(yīng)，具有一定的細(xì)胞毒性[13]。在炎癥的發(fā)展過程中，NO起抑制或是促進(jìn)作用目前并不完全明確，一直飽受生理學(xué)領(lǐng)域各位專家的爭議。其主要原因可能是正常生理條件下NO主要為eNOS催化表達(dá)，具有抗炎效應(yīng)，但在慢性炎癥過程中，受炎癥因子刺激，iNOS表達(dá)水平激增，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過eNOS的表達(dá)量[14]，在起到保護(hù)作用的同時，更多也是促進(jìn)了炎癥的發(fā)展，但具體機(jī)制目前仍不明確。而在某些條件下（如短期或急性實驗?zāi)Ｐ停?，iNOS也會因時間有限卻無法完全表達(dá)[15]。因此，NO的效應(yīng)常表現(xiàn)為兩面性。

1.3 eNOS的作用 eNOS多在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，生理性的eNOS在BH4因子的輔助作用下[16]，催化精氨酸產(chǎn)生NO，后擴(kuò)散至血管平滑肌細(xì)胞，激活該細(xì)胞上的鳥苷酸環(huán)化酶，催化三磷酸鳥苷產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP），介導(dǎo)平滑肌舒張，從而導(dǎo)致血管舒張，通過調(diào)節(jié)正常的血管張力及血栓阻力，從而發(fā)揮維持血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)的作用，這一分子信號傳導(dǎo)路徑被稱為eNOS-NO-cGMP通路[17]。eNOS在維持較低的肺血管壓力方面意義重大[12]，目前eNOS活性變化是反映血管內(nèi)皮功能的公認(rèn)指標(biāo)[18]。eNOS水平表達(dá)受多種因素影響，如炎性細(xì)胞因子及游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA），其中炎癥細(xì)胞因子主要包括白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等[19]。由于NO的半衰期較短，且eNOS與其之間關(guān)系密切，故現(xiàn)大多研究集中在催化生成NO的eNOS上。

2 NO、eNOS和急性肺損傷

肺是人體最大的呼吸器官，在吸入氧氣后，通過肺泡將氧氣彌散至血管之中，隨著血液的流動遍布全身，身體代謝后產(chǎn)生CO2，又隨著血液通過血管彌散至肺泡后排出。因此，作為氣體交換的場所，肺的功能健康對于人體而言至關(guān)重要。急性肺損傷（ALI）作為呼吸系統(tǒng)疾病，可引起肺部的嚴(yán)重炎癥，破壞肺泡毛細(xì)血管膜細(xì)胞，更有甚者引起急性呼吸衰竭，死亡率極高[20]。

從中醫(yī)角度而言，ALI屬于“喘證”范疇，其發(fā)病原因主要為外感六淫或稟賦不足、宿疾惡化所致正氣虛弱。肺為嬌臟且為氣之主，邪氣容易侵襲，肺氣閉塞后氣道不通，則發(fā)為喘促;另一方面，病程日久，累及至腎，腎虛不納，氣機(jī)上逆，病情更甚[21]。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度而言，早在2010年世界衛(wèi)生組織就將ALI病因分為直接損傷及間接損傷兩大類，直接損傷包括吸入有害氣體、嚴(yán)重肺部感染及氧中毒等，而間接損傷包括全身炎性反應(yīng)綜合征、嚴(yán)重的非胸部創(chuàng)傷、大量輸血（液）、創(chuàng)傷性濕肺、重癥胰腺炎、中毒、成人呼吸窘迫綜合征、體外循環(huán)、彌漫性血管內(nèi)凝血等[22]。其中低氧是肺直接損傷原因的一種。

文獻(xiàn)[23]明確表明：低氧同炎癥相互聯(lián)系，低氧可以誘發(fā)并加重機(jī)體組織炎癥，促進(jìn)肺臟等器官釋放炎性細(xì)胞因子，使其血液水平升高后，炎癥細(xì)胞聚集增加，從而加重肺水腫，影響肺的換氣功能;與此同時，在急性低氧的環(huán)境下，肺血管收縮加劇，使得肺的毛細(xì)血管壓力增加，升高的壓力進(jìn)一步促進(jìn)滲透，間接引起肺損傷[24]。靳華等[25]認(rèn)為構(gòu)成血管壁最主要的細(xì)胞為肺動脈平滑肌細(xì)胞，缺氧會促進(jìn)其生成，引起肺動脈高壓從而造成肺部損傷，糾正氧化失衡對肺組織損傷有一定治療作用。目前ALI的發(fā)病機(jī)制雖未闡明，發(fā)病原因也不盡相同，但它們之間卻有著共同的病理改變，都是由于炎癥介質(zhì)參與，繼而肺泡上皮及肺毛細(xì)血管內(nèi)皮出現(xiàn)彌漫性損傷[26]，而NO和eNOS不僅參與炎癥的過程，生理性的eNOS更是具有保護(hù)血管內(nèi)皮的作用，基于此，可充分認(rèn)為：低氧引起的急性肺損傷與NO、eNOS關(guān)系密切。

目前認(rèn)為，在進(jìn)入高海拔地區(qū)前的低氧預(yù)適應(yīng)、階梯式適應(yīng)高海拔以及充分補充水與能量等是預(yù)防急性肺損傷等疾病最穩(wěn)妥與安全的方法[27]，對于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的低氧引起的ALI患者，在強調(diào)及時給予吸氧并撤離的同時，可應(yīng)用藥物干預(yù)，應(yīng)用藥物的原則主要包括降低肺動脈高壓、降低毛細(xì)血管通透性及抗炎等。而NO及eNOS在對血管起到保護(hù)作用的同時，也參與炎癥發(fā)生、發(fā)展的過程，臨床通過呼出氣中檢測一氧化氮可有助于尋找氣道炎性反應(yīng)的病因，為診療提供依據(jù)[28]。

NO/eNOS信號通路如今已經(jīng)成為許多相關(guān)疾病尋找新的治療方法的突破點，研究表明，豆蔻明及茯苓等可通過調(diào)節(jié)NO/NOS水平在大鼠中發(fā)揮抗炎作用[29-30]。國外有研究示：肺動脈高壓的產(chǎn)生和發(fā)展的很大一部分原因是由于可被利用的血管舒張因子如NO等生成減少，而在國內(nèi)臨床上此種理論也基本得到了證實[31]。尹洋等[32]認(rèn)為吸入NO可以改善患者氧合狀況，增加血氧含量，從而達(dá)到緩解肺動脈高壓的目的，臨床療效確切，但總體上來說，NO在低濃度時起保護(hù)作用，高濃度時加重組織損傷。孫夫強[33]認(rèn)為NO是一種有效的選擇性肺血管擴(kuò)張劑，通過給予持續(xù)肺動脈高壓的新生兒高頻振蕩通氣聯(lián)合吸入NO，高頻振蕩通氣可保持肺泡充分開放，使到達(dá)血管平滑肌的NO含量更多，從而發(fā)揮減輕肺動脈高壓的效果，但NO吸入的最低有效濃度和療程仍有待明確。高杰等[34]通過檢測大鼠肺組織內(nèi)eNOS mRNA的表達(dá)發(fā)現(xiàn)：eNOS對大鼠慢性低氧誘導(dǎo)肺動脈高壓引發(fā)的癥狀及病理改變均有一定緩解作用，但機(jī)制還待進(jìn)一步研究。陳洪雷等[35]認(rèn)為NO可以治療用于治療ALI，機(jī)理為NO在進(jìn)入血管平滑肌后通過激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)cGMP的含量，從而激活依賴于cGMP的蛋白激酶，促使肌球蛋白輕鏈去磷酸化而松弛血管平滑肌，達(dá)到擴(kuò)張血管的作用。武宙陽等[36]通過觀察大鼠肺部損傷程度及炎癥表現(xiàn)認(rèn)為，內(nèi)毒素引起的急性肺損傷可通過吸入NO改善，其可能的機(jī)制與NO抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，降低自由基產(chǎn)生相關(guān)。陳家盛等[37]通過觀察炎癥大鼠血清NO及NOS后發(fā)現(xiàn)：在炎癥條件下，大量NO的產(chǎn)生具有促炎作用。文獻(xiàn)[38]明確表明：高濃度的NO可以抑制急性肺損傷時的炎癥反應(yīng)，減輕組織的損傷。而低濃度的一氧化氮則促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)展，加重組織的損傷。

以上研究均說明，NO及eNOS在急性肺損傷中所起到的促進(jìn)或是抑制作用并不明確，仍是一個較具有爭議的話題，但可以確定的是：作為炎癥信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)者及血管內(nèi)皮的保護(hù)者，NO及eNOS參與了低氧引起的急性肺損傷的發(fā)生及發(fā)展過程。

3 肺損傷相關(guān)性的討論及展望

NO及eNOS對炎癥過程的參與及血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)功能為臨床治療急性低氧肺損傷提供了新思路。目前對于NO、eNOS的研究仍不夠深入，其調(diào)節(jié)及作用機(jī)理仍有待進(jìn)一步完善。NO、eNOS在急性肺損傷發(fā)生中的作用也仍有爭議，到底NO、eNOS是抑制急性低氧肺損傷的發(fā)展還是起抑制作用目前尚不明確。若過高的NO及eNOS對肺損傷具有加重作用，其含量閾值又為多少？但是可以確定的是，NO及eNOS對調(diào)節(jié)急性肺損傷的炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能起著重要作用。NO及eNOS的發(fā)現(xiàn)或許成為今后人們在進(jìn)一步探索急性肺損傷治療方法的新靶點。但是急性低氧肺損傷發(fā)生的過程中NO、eNOS隨著時間的推移到底有著怎樣的變化？這兩者的表達(dá)量的變化對于ALI究竟有何影響？這些問題均需等待進(jìn)一步實驗研究。目前各種研究結(jié)果均提示在未來的臨床試驗中通過靶向調(diào)節(jié)NO、eNOS在血管內(nèi)皮的表達(dá)，可能是預(yù)防或治療由多種損傷機(jī)制引起的肺損傷的潛在策略。

通過探討NO、eNOS在肺損傷發(fā)生過程中的參與及其作用，為進(jìn)一步認(rèn)識肺損傷的發(fā)病原理，減輕或預(yù)防急性肺損傷的發(fā)生，以及肺損傷的基礎(chǔ)研究、臨床診治與預(yù)防提供新的思路與參考。

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（收稿日期：2021-11-26）

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目（81760890）

①青海大學(xué) 青海 西寧 810001

通信作者：灑玉萍