酒精性肝纖維化

文 焦洪波（內(nèi)蒙古通遼市傳染病醫(yī)院）

王炳元（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

在代償性和失代償性酒精相關(guān)性肝病（ALD）中，纖維化是一個強(qiáng)有力的預(yù)后因素。慢性肝病肝纖維化的組織學(xué)分期系統(tǒng)被認(rèn)為是評估纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但目前還沒有普遍接受的評估ALD纖維化程度的分期系統(tǒng)。

1、酒精性肝病的自然史

飲酒量和持續(xù)時間與ALD風(fēng)險之間有直接關(guān)系。長期飲酒、每天飲用50 g（換算成純酒精）的人患ALD的概率是不飲酒者的7.1倍，如果每天飲用100 g發(fā)生ALD的概率將超過26倍。長期酗酒（定義為＞60 g/d）會導(dǎo)致大多數(shù)人發(fā)生酒精性脂肪肝，大約10%～35%的酗酒者會發(fā)展為組織學(xué)上的酒精性脂肪性肝炎(ASH)，表現(xiàn)為肝細(xì)胞氣球樣變、小葉炎癥和纖維化，持續(xù)發(fā)展導(dǎo)致小葉結(jié)構(gòu)破壞，使8%～20%的ASH患者進(jìn)展為肝硬化。有趣的是，部分患者持續(xù)酗酒，而很少或沒有臨床癥狀；但部分持續(xù)酗酒者可能在肝硬化的基礎(chǔ)上伴隨急性炎癥發(fā)作，其特征是短期內(nèi)迅速出現(xiàn)黃疸、凝血延長和/或腹水的一種臨床綜合征，臨床上也稱為急性重癥酒精性肝炎，近來文獻(xiàn)又稱為“酒精性肝炎臨床綜合征”，3個月內(nèi)短期死亡率高達(dá)20%～50%。與病毒性肝病不同，這些數(shù)字也意味著一定數(shù)量的飲酒者可能不會患上嚴(yán)重的酒精性肝纖維化或肝硬化。

2、酒精性肝纖維化發(fā)生的危險因素

為什么飲酒者中只有少數(shù)人會受到疾病進(jìn)展的影響，目前尚不清楚具體原因，也無法從個體角度準(zhǔn)確預(yù)測，但遺傳易感性、女性、種族、肥胖、肝臟鐵沉積、尼古丁濫用和其他伴隨性肝病等，往往與酒精性肝纖維化的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。有兩個關(guān)鍵因素需要特別重視：伴隨的病毒性肝炎和基因的多態(tài)性。慢性病毒性肝炎是已知的疾病進(jìn)展的加速器，也可能在個體水平上影響纖維的形成。跨膜蛋白6超家族成員2（TM6SF2）基因多態(tài)性、patatin樣磷脂酶域3(PNPLA3)的表型和位于膜結(jié)合O-酰基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域7(MBOAT7)基因的變異等，可能是酒精相關(guān)性肝硬化的危險因素。乙醇脫氫酶1B基因多態(tài)性，與酒精代謝有關(guān)的MnSOD（編碼錳超氧化物歧化酶）和GSTM1（負(fù)責(zé)多種致癌物質(zhì)代謝的酶）基因的組合，可能是亞洲某些人群罹患ALD的獨立預(yù)測因子。

3、酒精性肝纖維化的病理所見

盡管在其他病因的慢性肝病中偶有發(fā)生，但終末肝靜脈周圍膠原沉積形成的靜脈周圍纖維化（PVF）被認(rèn)為是酒精性肝纖維化的最早表現(xiàn)，可能在沒有ASH的情況下也會進(jìn)展為肝硬化。PVF似乎與飲酒量和持續(xù)時間相關(guān)，并且可能是進(jìn)展為肝纖維化和肝硬化的重要預(yù)測因子。

纖維化是由于細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的沉積與其再吸收之間的失衡而發(fā)展的，表現(xiàn)為肝臟對組織反復(fù)損傷的愈合反應(yīng)。肝細(xì)胞周圍和靜脈周圍沉積的ECM主要由I、III和IV型原纖維膠原、纖維粘連蛋白、透明質(zhì)酸和膠原纖維組成，蛋白多糖也為細(xì)胞因子和趨化因子以及生長因子提供了一個儲存庫，進(jìn)一步促進(jìn)ECM的積累。靜脈周圍的ECM沉積物和肌成纖維細(xì)胞的生成使終末肝小靜脈（THV）壁增厚。如果同時存在ASH，則會加劇小葉中心纖維化，還會出現(xiàn)纖維化內(nèi)的肝細(xì)胞胞漿凝固壞死，胞漿內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性凝固小體（MDB）。如果檢測到MDB而沒有任何壞死性炎癥改變，則認(rèn)為該病變是先前疾病活動（脂肪性肝炎緩解期）的結(jié)果。伴有NDB和THV纖維閉塞的ALD患者在無肝硬化的情況下可發(fā)生門脈高壓。持續(xù)的酒精濫用和ASH為PCF從小葉中心區(qū)延伸至小葉實質(zhì)奠定了基礎(chǔ)，最終導(dǎo)致全小葉受累。PCF通常采用分隔結(jié)構(gòu)連接THV和門靜脈束以及相鄰THV。分隔區(qū)域的肝細(xì)胞消失導(dǎo)致PCF凝結(jié)，形成由交聯(lián)的膠原纖維、彈性纖維和聚集蛋白沉積組成的分隔。彈性纖維是成熟瘢痕樣纖維化的標(biāo)志，類似于慢性病毒性肝炎的隔膜。

肝內(nèi)膽汁淤積、間隔纖維化或肝硬化是確定ALD患者90天死亡率的獨立不良預(yù)測因子，尤其是肝硬化同時存在ASH者。單純的竇周和PCF可能不會造成重癥ASH的嚴(yán)重后果。由小葉炎癥和氣球樣變觸發(fā)的PCF，缺乏彈性纖維，可能代表比致密間隔纖維化更早的纖維化階段，從組織學(xué)上確定間隔纖維化和肝硬化是肝病相關(guān)死亡率的唯一獨立預(yù)測因子。

4、酒精性肝纖維化的可能機(jī)制

大泡性脂肪變性、小葉炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變和壞死，在肝小葉的中央部分最為明顯，這些特征可以以各種排列組合出現(xiàn)在ALD的不同疾病階段。然而，以脂肪變性、小葉炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變?yōu)樘卣鞯腁SH被認(rèn)為是肝纖維化最有力的驅(qū)動因素。病變的區(qū)域性優(yōu)勢至少部分由乙醇代謝酶系統(tǒng)引起，尤其是細(xì)胞色素p450中的CYP2E1，在小葉中心比門靜脈周圍肝細(xì)胞更豐富。酒精代謝產(chǎn)物乙醛的生成、需氧量增加和相對缺氧、線粒體損傷、脂質(zhì)代謝紊亂和氧化應(yīng)激等均可介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷，表現(xiàn)為肝細(xì)胞氣球樣變和/或凋亡、焦亡、死亡的形態(tài)學(xué)特征。氣球樣變和死亡的肝細(xì)胞及肝祖細(xì)胞能夠產(chǎn)生刺猬配體，誘導(dǎo)刺猬反應(yīng)基因（包括GLI家族鋅指2，α-平滑肌肌動蛋白和波形蛋白等）以旁分泌的方式存在于相鄰的基質(zhì)細(xì)胞中。刺猬配體還介導(dǎo)ECM在氣球樣變肝細(xì)胞周圍沉積，導(dǎo)致特定的PCF類型和ASH的特征。

由于酒精導(dǎo)致腸道黏膜屏障受損（“腸道的滲漏”），造成腸道的病原微生物（細(xì)菌、病毒、真菌）、細(xì)菌脂多糖和細(xì)菌DNA通過門靜脈血流轉(zhuǎn)移到肝臟，形成病原體相關(guān)分子模式損傷肝細(xì)胞。損傷的肝細(xì)胞又釋放各種炎癥因子等形成損傷相關(guān)分子模式，與病原體相關(guān)分子模式一起，結(jié)合乙醇代謝產(chǎn)生的壞死碎片和氧化應(yīng)激，通過先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)激活枯否細(xì)胞和誘導(dǎo)肝臟炎癥。來自氣球樣變或死亡的肝細(xì)胞和肝祖細(xì)胞的刺猬配體、來自激活的庫否細(xì)胞的趨化因子和生長因子、來自腸道滲漏的脂多糖和乙醛都是與肝星狀細(xì)胞的激活及其向α-平滑肌肌動蛋白表達(dá)的轉(zhuǎn)分化有關(guān)的重要因素。活化的肝星狀細(xì)胞被認(rèn)為是動物模型和人類肝纖維化發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵角色?；罨目莘窦?xì)胞、肝臟炎癥相關(guān)的促纖維化活性因子，以及整合素、膠原-1和盤狀結(jié)構(gòu)域受體等，都可以介導(dǎo)延長活化的肝星狀細(xì)胞存活時間。持續(xù)的肝細(xì)胞損傷、間質(zhì)的炎癥為小葉結(jié)構(gòu)的破壞和以小結(jié)節(jié)為特征的肝硬化發(fā)展鋪平了道路。酒精還能夠抑制纖維化的降解，其機(jī)制之一可能是抑制自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的γ干擾素誘導(dǎo)活化的肝星狀細(xì)胞死亡。

5、酒精性肝纖維化的評估

ALD至今沒有官方的纖維化分期系統(tǒng)。由于非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和ALD具有相似的組織損傷模式和組織學(xué)關(guān)鍵診斷特征，如早期表現(xiàn)為3區(qū)/小葉中心纖維化和PCF，晚期表現(xiàn)為門脈間隔形成等。典型的ALD和NAFLD隊列中，肝纖維化的某些形態(tài)學(xué)方面和臨床特征有所不同，可能限制NAFLD分期系統(tǒng)對ALD患者的適用性。

6、酒精性肝纖維化的臨床檢測方法

超聲點剪切波彈性成像是評估慢性肝病肝纖維化的一種方便的無創(chuàng)工具。磁共振波譜和磁共振成像技術(shù)具有高度的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，在檢測組織性脂肪變性和纖維化方面比超聲具有更高的靈敏度和特異性，但高成本、耗時長的缺點限制了磁共振技術(shù)在常規(guī)臨床實踐中的應(yīng)用。瞬態(tài)彈性成像在檢測ALD晚期纖維化和肝硬化方面表現(xiàn)出色，但在解釋肝硬度截斷值時，必須考慮天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的水平和膽紅素濃度。

7、酒精性肝纖維化的治療

停止飲酒可提高長期存活率，而持續(xù)飲酒可加速酒精性肝硬化的失代償，并增加與創(chuàng)傷和飲酒相關(guān)的其他死亡原因。對于酗酒者來說，戒酒是一個關(guān)鍵的治療目標(biāo)，也是長期生存的決定因素。營養(yǎng)不良包括宏觀和微觀營養(yǎng)缺乏，仍然是ALD最常見的并發(fā)癥之一。肝硬化和營養(yǎng)不良導(dǎo)致獲得性免疫輕癱，對患者的恢復(fù)和生存產(chǎn)生負(fù)面影響，尤其是蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良可導(dǎo)致肝硬化患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，包括肌肉減少、虛弱、免疫抑制、感染和膿毒癥，降低患者的生存率。因此，任何階段必須重視ALD患者的營養(yǎng)補充。中國特色的抗纖維化中西藥有很多，大都缺乏大樣本的臨床研究，但也不失為臨床醫(yī)生無奈的選擇?？寡缀驼{(diào)節(jié)腸道菌群可能還是ALD治療的主要靶點。

由于臨床診斷延遲，大約70%的ALD住院患者最初診斷時已經(jīng)出現(xiàn)肝硬化肝功能失代償，而NAFLD患者只有13%初診為肝硬化，且沒有一例出現(xiàn)肝功能失代償。因此，如何預(yù)測、評估和預(yù)防酒精性肝纖維化的進(jìn)展、消退和臨床結(jié)局，已經(jīng)成為基礎(chǔ)和臨床研究者的首要任務(wù)。