粉針劑用注射用水初溶的必要性及其穩(wěn)定性淺析

肖莉娜 張建中

摘 要 目的：提高我院粉針劑藥物用注射用水初溶后的穩(wěn)定性。方法：對(duì)我院2020年所有針劑品種進(jìn)行回顧并統(tǒng)計(jì)，其中對(duì)粉針劑用注射用水初溶及初溶后的藥物穩(wěn)定性進(jìn)行分析。結(jié)果：發(fā)現(xiàn)在粉針劑藥物說(shuō)明書(shū)中要求使用注射用水進(jìn)行初溶的藥物品種有53個(gè)，占總品種的13%，其目的包括增加粉針劑藥物的溶解度、避免輸液pH對(duì)粉針劑藥物溶解造成不穩(wěn)定結(jié)果、避免鹽析現(xiàn)象、避免美拉德反應(yīng)、防止產(chǎn)生同離子效應(yīng)、防止輸液中可能產(chǎn)生不溶性微粒、防止溶血現(xiàn)象的發(fā)生。結(jié)論：粉針劑藥物溶解是制備加藥輸液穩(wěn)定性的一個(gè)重要步驟，正確使用注射用水對(duì)其進(jìn)行初溶是藥學(xué)人員必須掌握的專(zhuān)業(yè)技能。

關(guān)鍵詞 粉針劑 注射用水 初溶 穩(wěn)定性

中圖分類(lèi)號(hào)：R926； R952 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2022）07-0078-04

引用本文 肖莉娜， 張建中. 粉針劑用注射用水初溶的必要性及其穩(wěn)定性淺析[J]. 上海醫(yī)藥， 2022， 43（7）： 78-81.

Necessity and stability of initial dissolution of water for injection for powder injection

XIAO Li’na， ZHANG Jianzhong

（Pharmacy Intravenous Admixture Service， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To improve the stability of water for injection for powder injection in our hospital. Methods： All varieties of drug injections in our hospital in 2020 were reviewed and statistically analyzed， in which the initial dissolution of water for injection for powder and the drug stability after initial dissolution were analyzed. Results： It was found that there were 53 drug varieties that require the use of water for injection for initial dissolution in the powder injection drug instructions， accounting for 13% of the total varieties， the purpose of which was to increase the solubility of the powder for injection， avoid the salting-out phenomenon， the Maillard reaction and the unstable results caused by the pH value of the infusion solution， and prevent the generation of the same ion effect and the insoluble particles in the infusion solution and the occurrence of hemolysis. Conclusion： Drug dissolution of powder injection is an important step in the stability of drug infusion preparation. Proper use of water for injection for initial dissolution is a professional skill that pharmaceutical personnel must master.

KEy wORDS powder injection； water for injection； initial dissolution； stability

輸液加藥包括藥物溶解（粉針劑藥物）與藥物稀釋入輸液兩個(gè)工作環(huán)節(jié)，粉針劑藥物初溶解正確與否對(duì)于最終加藥輸液的穩(wěn)定性至關(guān)重要。本文對(duì)我院2020年所有針劑品種進(jìn)行回顧并統(tǒng)計(jì)，并對(duì)粉針劑用注射用水初溶及初溶后的藥物穩(wěn)定性進(jìn)行分析。

1 資料與方法

根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)、《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》（2015版）、《新編藥物學(xué)》（第17版）、《臨床靜脈用藥調(diào)配與使用指南》《臨床靜脈用藥調(diào)配方法與配伍禁忌速查手冊(cè)》《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015年版）以及相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)我院2020年所有針劑品種進(jìn)行回顧并統(tǒng)計(jì)，其中對(duì)粉針劑用注射用水初溶及初溶后的藥物穩(wěn)定性進(jìn)行分析。

2 結(jié)果與分析

發(fā)現(xiàn)在粉針劑藥物說(shuō)明書(shū)中要求使用注射用水進(jìn)行初溶的藥物有53個(gè)，占總品種的13%。

2.1 注射用水初溶的目的

注射用水初溶的目的是讓粉針劑藥物完全溶解后稀釋至輸液中，確保加藥輸液的穩(wěn)定，減少可能存在的不利因素造成加藥輸液成品穩(wěn)定性所產(chǎn)生的影響。

2.1.1 增加粉針劑藥物的溶解度

藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的原因，直接溶解于常規(guī)輸液可能產(chǎn)生溶解不均勻的狀況，甚至出現(xiàn)顆粒物。例如多柔比星（阿霉素，深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司）結(jié)構(gòu)中既含有脂溶性的蒽環(huán)配基，又有水溶性的柔紅糖胺，并有酸性酚羥基和堿性氨基。另外，由于各種輸液的pH不同， 臨床應(yīng)用中其溶解速度有差異。使用注射用水初溶，藥物的溶解度相較于直接加入常規(guī)輸液溶解都得到了提高，故在臨用前， 應(yīng)先用注射用水適量進(jìn)行溶解， 再加入輸液中混勻供靜脈滴注使用[1]。

該類(lèi)藥物有阿奇霉素[2]（商品名：希舒美）、氨溴索（商品名：蘭蘇、開(kāi)順）、血栓通（商品名：晨鐘）等。

2.1.2 避免輸液pH對(duì)粉針劑藥物溶解造成不穩(wěn)定結(jié)果

葡萄糖輸液的pH在3.2～6.5，葡萄糖氯化鈉注射液pH在3.5～5.5，生理鹽水的pH在4.5～7.0[3]，因此部分藥物直接用該輸液溶解會(huì)導(dǎo)致藥物的不穩(wěn)定。而注射用水pH在5.0～7.0之間，偏中性。粉針劑用注射用水溶解后，再稀釋至輸液中，輸液pH對(duì)藥物的影響較小。例如蘭索拉唑（商品名：蘭索、蘭川、悅康、奧維加）[4]，在酸性條件下不穩(wěn)定，其結(jié)構(gòu)中的亞磺酰基在酸性溶液中可分解、出現(xiàn)聚合、變色等現(xiàn)象，因此， 通常在注射用蘭索拉唑的處方中加入一定量的氫氧化鈉使其成鹽， 以營(yíng)造堿性環(huán)境來(lái)增加其溶解度。制備注射用蘭索拉唑時(shí)pH已經(jīng)高于11，故在配制蘭索拉唑時(shí)，先用注射用水適量溶解，再與0.9%氯化鈉注射液100 mL配伍使用較妥當(dāng)[5]。

該類(lèi)藥物還有兩性霉素B（商品名：歐泊）[6]。

2.1.3 避免鹽析現(xiàn)象

鹽析是指向某些蛋白質(zhì)溶液中加入某些無(wú)機(jī)鹽溶液后，可以降低蛋白質(zhì)的溶解度，使蛋白質(zhì)凝聚而從溶液中析出的過(guò)程。生理鹽水離子強(qiáng)度高，直接用其溶解該類(lèi)藥物，會(huì)形成鹽析而呈白濁。比如乳糖酸紅霉素（哈藥集團(tuán)制藥總廠）[7]粉針劑，使用前要先用溶劑溶解，溶劑不能選擇0.9%氯化鈉注射液（生理鹽水）。因生理鹽水可將乳糖紅霉素轉(zhuǎn)變成鹽酸紅霉素，而鹽酸紅霉素溶解度小，應(yīng)選用注射用水溶解，而配成溶液后則加入到生理鹽水中靜脈滴注。葡萄糖注射液pH為3.2～6.5，偏酸性，乳糖酸紅霉素會(huì)遭破壞，據(jù)測(cè)定，葡萄糖pH越低，或注射時(shí)室溫越高，或兩者混合時(shí)間越長(zhǎng)，紅霉素的效價(jià)降低越多[8-9]。故最好的方法是將每瓶0.3 g乳糖酸紅霉素用5 mL注射用水溶解，然后加入到300 mL生理鹽水進(jìn)行靜脈滴注。

該類(lèi)藥物還有注射用尖吻蝮蛇血凝酶（商品名：蘇靈）[10]、注射用左旋門(mén)冬酰胺酶（日本協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社富士工廠）、門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸（商品名：瑞甘）。

2.1.4 避免美拉德反應(yīng)

鹽酸萬(wàn)古霉素（商品名：來(lái)可信、穩(wěn)可信）具有游離氨基， 能夠和含有羰基的化合物之間經(jīng)縮合、聚合發(fā)生美拉德反應(yīng)而生成類(lèi)黑精。當(dāng)直接以葡萄糖注射液溶解鹽酸萬(wàn)古霉素粉針或粉針未完全溶解即加入葡萄糖注射液時(shí)， 鹽酸萬(wàn)古霉素的瞬間濃度較高， 難以排除美拉德反應(yīng)發(fā)生的可能性。類(lèi)黑精是成分不確定的聚合物混合體，有研究報(bào)道，部分產(chǎn)物具有致敏作用，所以以臨用前先用10 mL注射用水溶解0.5 g鹽酸萬(wàn)古霉素粉劑，再用100 mL或以上0.9%氯化鈉或葡萄糖注射液稀釋為最佳[11]。

2.1.5 防止產(chǎn)生同離子效應(yīng)

兩種含有相同離子的鹽（或酸、堿）溶于水時(shí)，它們的溶解度（或酸度系數(shù)）都會(huì)降低，這種現(xiàn)象叫作同離子效應(yīng)。例如用0.9%氯化鈉注射液溶解頭孢唑林鈉（商品名：安斯夫，1 g/2.5 mL）后，于24 ℃下放置，30 min內(nèi)即有結(jié)晶析出；而采用26 ℃放置或增加溶劑量，也只能延遲結(jié)晶析出的時(shí)間。在同樣條件下，用注射用水5 mL溶解時(shí)則沒(méi)有結(jié)晶生成。藥液中的結(jié)晶有時(shí)十分細(xì)微，不易察覺(jué)，但這種結(jié)晶和微粒往往會(huì)增加用藥部位的疼痛和刺激性等[12]。受此效應(yīng)影響的藥物還有頭孢孟多酯鈉（石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)、重慶天地藥業(yè)有限責(zé)任公司）[13] 、青霉素鈉（華北制藥股份有限公司）[14]、磷霉素鈉（商品名：復(fù)美欣）等。

2.1.6 防止輸液中可能產(chǎn)生不溶性微粒

在藥物治療過(guò)程中，不可避免地會(huì)有大量的不溶性微粒進(jìn)入患者體內(nèi)，輸液中微粒的多少?zèng)Q定著輸液的質(zhì)量。替考拉寧國(guó)產(chǎn)制劑（商品名：加立信）與原研制劑（商品名：他格適）最大的區(qū)別是國(guó)產(chǎn)制劑中不含氯化鈉，氯化鈉的加入既能滿足等滲的要求，又能提高其穩(wěn)定性，但是氯化鈉加入后溶液的澄清度顯著下降[15-17]。用注射用水3 mL作為首次藥物溶解劑，即可以明顯減少泡沫的產(chǎn)生，便于藥液抽吸干凈[18]，又相對(duì)減少輸液瓶膠塞穿刺次數(shù)，降低輸液微粒和熱原產(chǎn)生的概率，保證成品輸液的穩(wěn)定性[19]。

2.1.7 防止溶血現(xiàn)象的發(fā)生

溶血是指紅細(xì)胞處于滲透壓過(guò)低的狀態(tài)下，水分進(jìn)入紅細(xì)胞，引起膨脹以致破裂，嚴(yán)重時(shí)可致人發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱等現(xiàn)象。

表柔比星（商品名：艾達(dá)生、法瑪新、力創(chuàng)）在不同濃度氯化鈉溶液中均呈紅色；10 mg注射用鹽酸表柔比星在注射用水1 mL中很快溶解，但在0.9%氯化鈉注射液5 mL中緩慢溶解（約30 min全部溶解）。1 mg/mL注射用鹽酸表柔比星在0%～0.9% 氯化鈉溶液中，其滲透壓摩爾濃度由 23 mOsmol/kg升高至335 mOsmol/kg，溶血率由10.1%降低至3.8%，且隨著氯化鈉濃度升高，滲透壓逐漸升高，溶血率逐漸降低。故建議每10 mg注射用鹽酸表柔比星首先用注射用水8 mL溶解，再以0.9%氯化鈉注射液5 mL以上稀釋?zhuān)拱l(fā)生溶血的可能性降至最低[20-21]。

2.2 注射用水稀釋后藥物的穩(wěn)定性

加藥輸液穩(wěn)定性是重要的藥物質(zhì)量指標(biāo)[22]。本文對(duì)部分注射用水初溶藥物加入輸液后的保存時(shí)間進(jìn)行了查詢與匯總（表1）。

3 討論

許多有機(jī)酸類(lèi)化合物在水中難溶，需要加堿制成的鈉鹽才能配成溶液，這類(lèi)注射液與酸性輸液混合后，因環(huán)境即pH的變化而往往容易產(chǎn)生渾濁、沉淀、效價(jià)下降。例如b-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素為了增加水溶性，多數(shù)與金屬離子或生物堿結(jié)合成鈉鹽的形式存在，這類(lèi)注射液與酸性輸液混合后，因環(huán)境pH的變化而往往容易產(chǎn)生效價(jià)下降，甚至出現(xiàn)渾濁或沉淀等現(xiàn)象。

注射用水是較中性的溶劑，用它先初溶藥物，可減少上述現(xiàn)象發(fā)生，確保加藥輸液穩(wěn)定。從而保證臨床的治療效果，避免產(chǎn)生藥物不良事件的發(fā)生。

當(dāng)然，加藥輸液穩(wěn)定性不僅與輸液pH環(huán)境有關(guān)，還有其他影響因素。

藥師的職責(zé)是確保加藥輸液的穩(wěn)定，所以正確的藥物初溶是藥師在藥物沖配中的專(zhuān)業(yè)性和安全用藥的體現(xiàn)。

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