琥珀酸美托洛爾緩釋片在老年心肌梗死后無(wú)癥狀心力衰竭治療中的應(yīng)用

辛超，王承竹，王碩，張麗娟，張麗娜，靳志濤

中國(guó)人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心，北京100088

心肌梗死是機(jī)體冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)持續(xù)與急性缺氧缺血而導(dǎo)致的臨床常見疾病，病情危重、病死率高，而心力衰竭是心肌梗死常見并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者生命安全［1］。很多心肌梗死患者LVEF＜50%但無(wú)呼吸困難、胸悶等心衰癥狀，臨床上稱為無(wú)癥狀心力衰竭，一旦出現(xiàn)心衰癥狀，病情將不斷加重，甚至危及生命，由于沒有心衰癥狀常常容易被忽視［2-3］。因此，應(yīng)在患者心肌梗死后癥狀性心衰發(fā)生之前給予早期干預(yù)，以改善心功能，提高患者生活質(zhì)量。目前，β 受體阻滯劑+ 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEI/ARB）+螺內(nèi)酯是治療心力衰竭的“金三角”。酒石酸美托洛爾片為短效β 受體阻滯劑制劑，在急性心肌梗死患者治療中廣泛使用，是臨床一線藥物。相較于酒石酸美托洛爾片，琥珀酸美托洛爾緩釋片能夠維持血藥濃度更加平穩(wěn)，可更好地持續(xù)發(fā)揮抗心衰作用［4-5］，但因擔(dān)心其在老年患者治療中的安全性導(dǎo)致使用減少或劑量不達(dá)標(biāo)，且目前對(duì)其治療心肌梗死后無(wú)癥狀性心力衰竭（AHF）的研究有限。2017年7 月—2019 年7 月，我們將琥珀酸美托洛爾緩釋片應(yīng)用于老年急性心肌梗死后AHF 治療中，取得良好效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取心肌梗死后無(wú)癥狀心力衰竭（AHF）患者100 例。均符合心肌梗死后無(wú)癥狀心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，且排除肺源性心臟病、先天性心臟病、治療前存在明顯心力衰竭及對(duì)藥物過敏、肝腎功能嚴(yán)重?fù)p傷者。所有患者隨機(jī)分為兩組。觀察組50 例，男33 例，女17 例；年齡53～79（64.16±9.02）歲；BMI 21～28（22.42 ± 1.12）kg/m2。對(duì)照組50例，男35 例，女15 例；年齡52～80（63.78 ± 8.74）歲；BMI 20～28（22.35±1.03）kg/m2。

1.2 琥珀酸美托洛爾緩釋片應(yīng)用方法 兩組患者入院后均行超聲心動(dòng)圖、動(dòng)態(tài)心電圖、動(dòng)態(tài)血壓、血生化、血N 末端B 型利鈉肽前體（NT-proBNP）檢查，同時(shí)予常規(guī)對(duì)癥治療，包括予以抗血小板（阿司匹林或氯吡格雷）、硝酸酯類藥物（硝酸異山梨酯緩釋片）、利尿（螺內(nèi)酯或氫氯噻嗪）、ACEI/ARB、他汀類藥物（阿托伐他汀或瑞舒伐他汀等）等治療；在此基礎(chǔ)上，觀察組口服琥珀酸美托洛爾緩釋片，47.5 mg，1 次/天，每日監(jiān)測(cè)心率及血壓，若心率≥60 次/分 且 收 縮 壓≥110 mmHg，則 第2 天 增 加11.875 mg，否則繼續(xù)維持原有劑量，劑量最高為95 mg，1 次/天；對(duì)照組口服酒石酸美托洛爾片，6.25 mg，2 次/天，每日監(jiān)測(cè)心率及血壓，若心率≥60 次/分且收縮壓≥110 mmHg，則第2 天增加為12.5 mg，2 次/天，以此類推，逐漸加至患者心率60次/分左右、收縮壓110 mmHg 左右時(shí)為最大耐受劑量；兩組持續(xù)治療6 個(gè)月，后復(fù)查超聲心動(dòng)圖、動(dòng)態(tài)心電圖、動(dòng)態(tài)血壓、血生化、血NT-proBNP 等檢查評(píng)估療效。

1.3 觀察指標(biāo)及觀察方法 行動(dòng)態(tài)心電圖、動(dòng)態(tài)血壓檢查，出具動(dòng)態(tài)心電圖及動(dòng)態(tài)血壓檢查報(bào)告，監(jiān)測(cè)最高心率、最低心率、平均心率、最高收縮壓、最低收縮壓、平均收縮壓；通過超聲心動(dòng)圖檢查，完善心功能指標(biāo)檢查，測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室收縮末內(nèi)徑（LVESd）、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDd）；患者晨起空腹?fàn)顟B(tài)下留取血液樣本，行靜脈血檢查，檢測(cè)血漿NT-proBNP 及肝腎功能。每月隨訪，詢問有無(wú)明顯誘因的胃腸道不適等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后心率、血壓比較 治療前后心率、血壓比較見表1。

表1 兩組治療前后最高心率、最低心率、平均心率、最高收縮壓、最低收縮壓、平均收縮壓比較（±s）

表1 兩組治療前后最高心率、最低心率、平均心率、最高收縮壓、最低收縮壓、平均收縮壓比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后n 50 50最高心率（次/分）108.24±4.57 89.42±4.79a 105.45±5.21 92.00±5.78a最低心率（次/分）76.45±4.78 53.45±6.72a 78.32±6.75 52.00±6.89a平均心率（次/分）91.16±6.74 63.14±4.25a 88.46±5.78 67.00±5.38a最高收縮壓（mmHg）158.43± 9.45 135.67± 6.43a 156.34±10.12 138.00± 9.53a最低收縮壓（mmHg）118.35±6.43 106.49±7.53a 121.42±8.45 105.00±5.29a平均收縮壓（mmHg）142.36±8.12 120.58±4.78a 145.28±7.63 125.00±5.45a

2.2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前后心 功能指標(biāo)比較見表2。

表2 兩組治療前后LVEF、LVESd、LVEDd、NT-proBNP比較（±s）

表2 兩組治療前后LVEF、LVESd、LVEDd、NT-proBNP比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05。

組別觀察組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后n 50 50 LVEF（%）40.45±3.18 54.79±2.01ab 38.12±2.35 49.28±2.23a LVESd（mm）62.45±4.89 50.32±2.46ab 61.79±5.12 55.35±3.25a LVEDd（mm）50.08±2.91 40.03±1.85ab 51.12±3.61 43.25±2.89a NT-proBNP（pg/mL）3 875.0±289.6 747.0±279.3ab 3 546.0±342.4 1 264.0±189.5

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組發(fā)生腎功能不全5 例、轉(zhuǎn)氨酶升高1 例、胃腸道不適4 例，對(duì)照組分別為5、0、3例，兩組不良反應(yīng)比較，P＜0.05。

3 討論

心肌梗死是機(jī)體冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)持續(xù)與急性缺氧缺血而導(dǎo)致的臨床常見疾病，病情危重、病死率高，易并發(fā)休克、心律失常及心力衰竭等，嚴(yán)重威脅患者生命安全［1］。心肌損傷初期發(fā)生后，交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的興奮性增高，激活細(xì)胞因子和多種內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌，誘發(fā)心肌重構(gòu)，加重心肌損傷，降低心功能。上述過程進(jìn)一步激活細(xì)胞因子和多種內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌，形成惡性循環(huán)，最終引起心力衰竭［6-7］。按照射血分?jǐn)?shù)（EF）高低，心衰可以分為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（EF＜40%）、射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（EF＞50%）以及射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰（EF 40%～49%）［8］。很多心肌梗死患者LVEF＜50%但無(wú)心衰癥狀，這種情況稱為無(wú)癥狀心力衰竭［2-3］。無(wú)癥狀心力衰竭易被醫(yī)護(hù)人員和患者忽視，不能早期進(jìn)行有效干預(yù)，容易演變成有癥狀心力衰竭，如果患者有心衰癥狀，提示病情加重，病死率極高［9］。因此，對(duì)心梗后無(wú)癥狀心衰進(jìn)行早期診斷和干預(yù)，能夠降低癥狀性心力衰竭和心血管不良事件的發(fā)生。

β 受體阻滯劑能夠減少兒茶酚胺對(duì)心肌所帶來的毒性，減緩心率，減少心肌耗氧量，進(jìn)而增強(qiáng)心功能，提升患者的耐受性。心室顫動(dòng)是慢性心力衰竭患者發(fā)生死亡最為核心的因素，而β-受體阻滯劑可以抑制心律失常，減少兒茶酚胺、強(qiáng)心苷所引發(fā)的延遲后除極，促進(jìn)房室結(jié)功能性不應(yīng)期得到延長(zhǎng)，防止患者發(fā)生室顫，保障患者總的生存率。不同的β 受體阻滯劑對(duì)β1和β1受體具有不同的抑制作用，其中選擇性β1受體阻滯劑對(duì)于心衰患者具有更好的獲益［9-11］。酒石酸美托洛爾片是經(jīng)典的臨床常用短效β 受體阻滯劑，血漿半衰期為3～5 h，便于監(jiān)測(cè)患者用藥過程中的不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓等不良反應(yīng)后立即停藥，可較快速地去除藥物的影響。但同樣因其為短效制劑，患者需每日服藥2 次，且每次服藥片數(shù)偏多，患者服藥依從性往往較差。美托洛爾是一種選擇性的β1受體阻滯劑，對(duì)β 受體的選擇性呈劑量依賴性，其對(duì)心臟β1受體產(chǎn)生作用所需劑量低于其對(duì)外周血管和支氣管上的β2受體產(chǎn)生作用所需劑量。每日口服酒石酸美托洛爾片2 次會(huì)使美托洛爾血藥濃度有較大波動(dòng)，影響其對(duì)β1受體的選擇性，對(duì)有哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病的患者使用受限。

琥珀酸美托洛爾緩釋片采用多單元微囊控釋技術(shù)，能夠恒速釋放藥物，釋放、吸收持續(xù)時(shí)間超過20 h，半衰期較長(zhǎng)，每天服藥1 次即可維持較為穩(wěn)定的血藥濃度，能夠使血藥濃度平穩(wěn)維持在較低的水平，發(fā)揮比較理想的選擇性阻滯β1受體的作用，符合盡可能使用長(zhǎng)效藥物的一般用藥原則，同時(shí)可掰開服用，便于調(diào)整用量［4-5］；相較于酒石酸美托洛爾片，琥珀酸美托洛爾片具有血藥濃度穩(wěn)定、血藥濃度峰值較低、患者服藥依從性更好等優(yōu)勢(shì)，應(yīng)更適合用于心衰患者的預(yù)防和治療。但琥珀酸美托洛爾緩釋片對(duì)心肌梗死后無(wú)癥狀心力衰竭患者早期應(yīng)用的治療效果及安全性尚不明確。

超聲心動(dòng)圖在心臟結(jié)構(gòu)與功能的評(píng)估中發(fā)揮重要作用，對(duì)無(wú)癥狀左室收縮障礙患者能做出較好評(píng)估，對(duì)心血管事件的預(yù)測(cè)、評(píng)估有重要指導(dǎo)價(jià)值。而LVEF 是臨床上超聲心動(dòng)圖檢查中常用的反映左室收縮功能的指標(biāo)，也是心力衰竭分級(jí)的重要依據(jù)［12-13］。NT-ProBNP 水平是判斷心室功能及心功能不全程度的敏感指標(biāo)，是慢性心力衰竭的診斷、監(jiān)測(cè)、治療和預(yù)后方面的重要標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于無(wú)癥狀性左室收縮功能障礙也有很好的檢測(cè)、預(yù)測(cè)價(jià)值［14-15］。本研究顯示，與對(duì)照組相比，觀察組LVEF 增加，LVESd、LVEDd 減小，血漿NT-proBNP水平降低，提示琥珀酸美托洛爾緩釋片較酒石酸美托洛爾片可明顯改善患者心臟功能。服藥次數(shù)、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率、藥物肝腎毒性是影響臨床中藥物選擇的重要因素，能夠影響患者服藥依從性及用藥安全性。琥珀酸美托洛爾緩釋片是臨床常用的降壓藥物，能夠降低心率，常是心?；颊呤褂迷撍幬飼r(shí)的重要顧慮。本研究顯示，兩組在接受治療后患者心率和血壓均得到比較好的控制，也沒有發(fā)生血壓過低、心率過慢的情況，表明琥珀酸美托洛爾緩釋片在心?；颊呤褂脮r(shí)心率、血壓方面有比較好的安全性，老年心肌梗死后無(wú)癥狀心衰患者對(duì)琥珀酸美托洛爾緩釋片具有較好對(duì)耐受性。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組治療后轉(zhuǎn)氨酶升高、腎功能異常及胃腸道不適發(fā)生率均無(wú)明顯變化，表明心肌梗死后無(wú)癥狀心力衰竭患者應(yīng)用琥珀酸美托洛爾具有較好的安全性。

總之，琥珀酸美托洛爾緩釋片能顯著改善老年急性心肌梗死后AHF 患者的心功能，且具有較好的安全性。