2型糖尿病合并代謝性炎癥綜合征的危險因素

李雪松，趙立峰，劉英，劉冠英，江霞

1 天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院內(nèi)分泌科，天津300381；2 天津市南開區(qū)體育中心街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心

近年來，隨著生活方式的改變和人口老齡化的加重，我國2 型糖尿?。═2DM）患病率從1980 年的0.67%遞增至2017 年的11.0%，占世界患病總?cè)藬?shù)的四分之一［1］。預(yù)計到2 045 年，全球糖尿病患病人數(shù)將增長至6.29億［2］。針對T2DM，臨床上常使用口服藥物、注射降糖藥輔助以飲食、運(yùn)動干預(yù)進(jìn)行治療［3］。近年多項研究［4-6］發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者常伴有亞臨床炎癥和慢性低度炎癥，同時炎癥常與代謝性疾病存在顯著相關(guān)性?；诖?，胡仁明等［7］提出了代謝性炎癥綜合征（MIS）的概念，并發(fā)現(xiàn)T2DM 患者是該綜合征的高發(fā)人群。較單純T2DM 患者，T2DM 合并代謝綜合征患者全身均處于微炎癥狀態(tài)，糖脂代謝失常，血糖和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定控制難度較大，治療難度更高［8］。既往研究大多集中于T2DM 其他并發(fā)癥危險因素，尚缺乏針對T2DM 合并代謝綜合征患者的獨立危險因素及潛在治療靶點的探討［9］。本研究分析了T2DM 合并MIS的危險因素，并以此作為出發(fā)點探討其潛在治療靶點，為該疾病的防治提供新的方向與理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019 年4 月—2020 年6 月天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院收治的T2DM 患者110例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①兩組均符合T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)（《中國2 型糖尿病防治指南》2017 年版［10］）；②觀察組符合MIS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，即至少合并以下2 項疾?。篴：T2DM，b：BMI≥25 kg/m2（即超重或肥胖），c：非酒精性脂肪肝，d：動脈粥樣硬化；③患者可配合進(jìn)行相關(guān)檢查；④臨床病歷資料齊全；⑤患者自愿加入本研究，且患者及其家屬知曉研究目的與流程，并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①個人史中有飲酒史；②妊娠期或哺乳期婦女；③心血管、肝、腎等系統(tǒng)存在嚴(yán)重疾??；④存在原發(fā)性凝血功能障礙；⑤存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神障礙；⑥合并原發(fā)性惡性腫瘤；⑦中途退出。剔除標(biāo)準(zhǔn)：納入后非病情變化或治療原因而未按實驗方案完成治療的病例。脫落標(biāo)準(zhǔn)：所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者均有權(quán)隨時退出臨床試驗，無論何時何因退出，只要沒有完成臨床試驗全程觀察，均為脫落病例?；颊吒鶕?jù)有無合并MIS 分為觀察組（57 例，合并MIS）和對照組（53 例，未合并MIS）。本研究方案符合本院倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并獲得了本院研究倫理委員會批準(zhǔn)，且患者及其家屬簽訂知情同意書。

1.2 研究方法 ①一般臨床資料記錄：回顧性調(diào)查110 例T2DM 患者的病歷，采用雙人雙錄入的形式整理為Epidate 數(shù)據(jù)庫。包括以下內(nèi)容：性別（男，女）、年齡、病程（＜1 a，≥1 a）、T2DM 并發(fā)癥（糖尿病周圍神經(jīng)病變，糖尿病腎病，糖尿病視網(wǎng)膜病變）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腰臀比、收縮壓、舒張壓。②入院前血糖水平檢測：檢測兩組患者入院時的糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（P2hBG）水平。③入院后指標(biāo)觀察：于患者入院后的第2天早晨采集其空腹肘靜脈血2～3 mL，3 500 r/min 離心10 min獲取上層血清。使用貝克曼生化分析儀檢測血清中總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、游離脂肪酸（FFA）、總膽紅素（TB）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic 回歸分析方法分析T2DM 合并MIS 的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T2DM 合并MIS 的影響因素分析結(jié)果 觀察組男33 例、女24 例，年齡25～70（55.03 ± 12.24）歲，病程＜1 a 6 例（10.53%）、≥1 a 51 例（89.47%），周圍神 經(jīng) 病 變9 例（15.79%）、糖 尿 病 腎 病13 例（22.81%）、糖尿病視網(wǎng)膜病變11例（19.30%）、無并發(fā)癥24 例（42.11%），BMI（27.09 ± 8.81）kg/m2，腰臀比（0.98 ± 0.14），收縮壓（16.23 ± 2.62）kPa、舒張 壓（11.12 ± 0.74）kPa，HbA1c8.34% ± 0.76%，F(xiàn)BG（7.42 ± 0.36）mmol/L，P2hBG（15.48 ±1.22）mmol/L，TC（4.81 ± 0.54）mmol/L，LDL-C（2.78±0.46）mmol/L，HDL-C（0.98±0.11）mmol/L，TG（4.89±1.12）mmol/L，F(xiàn)FA（0.66±0.14）μmol/L，TB（0.87 ± 0.08）μmol/L，CRP（1.28 ± 0.57）mg/L；對照組男30 例、女23 例，年 齡26～68（53.61 ±11.27）歲，病程＜1 a 11 例（20.75%）、≥1 a 42 例（79.25%），周圍神經(jīng)病變7 例（13.21%）、糖尿病腎病14 例（26.42%）、糖 尿 病 視 網(wǎng) 膜 病 變11 例（20.75%）、無并發(fā)癥21 例（39.62%），BMI（20.43 ±6.24）kg/m2，腰臀比（0.91±0.07），收縮壓（15.84±1.33）kPa、舒 張 壓（10.78 ± 0.89）kPa，HbA1c8.51% ± 0.82%，F(xiàn)BG（7.46 ± 0.34）mmol/L，P2hBG（14.96±1.31）mmol/L，TC（4.52±0.47）mmol/L，LDL-C（2.15±0.33）mmol/L，HDL-C（1.18±0.26）mmol/L，TG（1.57±0.69）mmol/L，F(xiàn)FA（0.23±0.05）μmol/L，TB（6.23 ± 1.41）μmol/L，CRP（0.32 ± 0.04）mg/L；兩組病程、BMI、腰臀比及血清LDL-C、TG、FFA、CRP、TB水平比較，P均＜0.05。

2.2 T2DM 合并MIS 的危險因素分析結(jié)果 以組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義的病程、BMI、腰臀比及血清LDL-C、TG、FFA、CRP、TB水平為自變量，以是否合并MIS作為因變量，多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，高BMI、腰臀比及血清TG、TB、CRP 水平是T2DM 合并MIS的獨立危險因素（P均＜0.05）。詳見表1。

表1 T2DM合并MIS的危險因素分析結(jié)果

3 討論

T2DM 是指由于胰島β 細(xì)胞分泌胰島素不足或靶細(xì)胞對胰島素不敏感而引發(fā)的代謝性疾?。?1］。目前我國T2DM 患者人數(shù)較多，且隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變，T2DM 合并痛風(fēng)患者逐年遞增［12］。T2DM 現(xiàn)已成為繼心血管病和腫瘤之后，第3 位威脅人們健康和生命的非傳染性疾病。MIS的定義于2006年首次被提出，人體內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)或者代謝過剩物質(zhì)可以觸發(fā)一種慢性低度炎癥反應(yīng)。研究［7］證實，MIS是由一組巨噬細(xì)胞極化介導(dǎo)的血管、胰島、肝臟、脂肪細(xì)胞的炎癥損傷的代謝性疾病，該綜合征的本質(zhì)是巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的慢性低度炎癥。肥胖患者體內(nèi)的脂肪組織巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞較正常體質(zhì)量的人群明顯增多。過量免疫細(xì)胞可分泌額外的炎癥細(xì)胞因子，進(jìn)而誘發(fā)慢性低度炎癥。與此同時，過度分泌的炎癥因子會增加胰島素抵抗，從而誘發(fā)T2DM、非酒精性脂肪性肝病等的病理過程。2016年胡仁明等［7］進(jìn)一步明確了“MIS”這一概念，并開始將患有4種代謝性疾病中2 種或2 種以上的患者診斷為MIS。相比于單一的T2DM 患者，T2DM 合并MIS 患者體內(nèi)糖類脂類含量較高，并伴有大量炎癥因子［13］。針對此類患者，臨床上尚缺少系統(tǒng)的用藥指導(dǎo)。用藥不當(dāng)可對患者的血管內(nèi)皮造成直接損傷，繼而導(dǎo)致遠(yuǎn)期心腦血管事件發(fā)生。基于此，本研究綜合分析了T2DM 合并MIS 患者的獨立危險因素，并重點分析了其潛在治療靶點。

既往多項研究表明，T2DM 患者的發(fā)生發(fā)展過程中涉及炎癥反應(yīng)和代謝異常。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組T2DM 患者的性別、年齡、并發(fā)癥、收縮壓、舒張壓、HbA1c、FBG、P2hBG、TC 和HDL-C 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而觀察組患者的病程、BMI、腰臀比、血清LDL-C、TG、FFA 水平均顯著性高于對照組，觀察組患者的血清TB 水平顯著性低于對照組；多因素分析發(fā)現(xiàn)，高BMI、腰臀比、血清TG、TB 均是T2DM 合并MIS 的獨立危險因素。究其原因，TB 是一種在血液中各種亞型中發(fā)現(xiàn)的四吡咯色素，即與葡萄糖醛酸（直接膽紅素）結(jié)合，與血清白蛋白（間接膽紅素）和未結(jié)合（游離膽紅素）結(jié)合，與包括T2DM 在內(nèi)的慢性炎癥疾病發(fā)展密切相關(guān)。TB 可被降解形成膽紅素氧化物，其中間產(chǎn)物可能會降低膽紅素的作用；血紅素加氧酶-1 和血紅素加氧酶-2 可調(diào)控膽紅素的穩(wěn)定性，進(jìn)而預(yù)防炎癥性疾病［14-15］。此外，膽綠素是血紅素加氧酶亞型催化降解血紅素的代謝產(chǎn)物，可轉(zhuǎn)化為膽紅素，膽紅素與核因子紅細(xì)胞2p45 相關(guān)因子2 結(jié)合，起介導(dǎo)細(xì)胞保護(hù)作用［16］。一項Meta 分析表明，TB 水平與高血糖、血脂異常和肥胖呈負(fù)相關(guān)［17］。已有研究［18］表明，TB 可升高胰島素敏感性和葡萄糖攝取，進(jìn)而減少葡萄糖積累和降低高血糖的發(fā)生率，揭示了TB水平下降降低了葡萄糖攝取，增加了糖尿病的發(fā)展。因此，TB 的抗氧化、抗炎和抗脂肪特性使其逐漸成為與T2DM 和代謝綜合征相關(guān)的炎癥性疾病的潛在治療靶點。本研究還發(fā)現(xiàn)，CRP也是T2DM合并MIS 的獨立危險因素，并且觀察組患者的血清CRP 水平顯著性高于對照組。究其原因，CRP 是機(jī)體非特異性免疫的重要環(huán)節(jié)之一，其通過與配體（凋亡與壞死的細(xì)胞，或入侵的細(xì)菌、真菌、寄生蟲等的磷酰膽堿）結(jié)合，激活補(bǔ)體和單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，將載有配體的病理物質(zhì)或病原體清除［19］。JEBUR等［20］發(fā)現(xiàn)，CRP基因多態(tài)性是T2DM發(fā)病的危險因素之 一。陳 吉 等［21］對126 例T2DM 患 者 研 究 發(fā) 現(xiàn)，T2DM 合并MIS 患者的血清CRP 水平顯著高于普通T2DM 患者，且Logistic 回歸分析也顯示了CRP 是獨立危險因素。李鑫等［22］對1 014 例T2DM 患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，合并MIS 患者的BMI 和血清CRP 水平顯著性升高，且高血清CRP 水平和高BMI是T2DM 合并MIS的獨立危險因素。這與本研究結(jié)果具有一致性。

總之，T2DM 合并MIS 的危險因素是高BMI、腰臀比及血清TG、TB、CRP 水平，其中TG、TB 和CRP可能是其潛在治療靶點，臨床可針對其采取相對應(yīng)的措施。