熊去氧膽酸對膽總管結(jié)石患者行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后肝功能與復(fù)發(fā)情況的影響

許馬川，陳仲飄，陳晚妹

（陽江市人民醫(yī)院肝膽胰外科，廣東 陽江 529500）

膽總管結(jié)石是最常見的消化系統(tǒng)疾病之一，可分為原發(fā)性結(jié)石和繼發(fā)性結(jié)石，膽道感染、膽道蛔蟲、膽汁淤積等因素均可致膽管內(nèi)形成原發(fā)性膽囊結(jié)石，由膽固醇過高所致的膽管結(jié)石為繼發(fā)性結(jié)石，兩者均以微創(chuàng)治療為主導(dǎo)方式。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）是治療膽總管結(jié)石的常用方式，其可一次性取出膽總管內(nèi)結(jié)石，但會對肝功能造成損傷，術(shù)后肝功能恢復(fù)緩慢，從而導(dǎo)致膽汁淤積，誘發(fā)結(jié)石復(fù)發(fā)。術(shù)后常規(guī)護(hù)肝、抗感染治療可降低手術(shù)帶來的傷害，但預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的效果不明顯，故在術(shù)后配合使用預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)藥物，可起到良好的遠(yuǎn)期療效[1]。熊去氧膽酸（UDCA）是一種無毒親水性膽汁酸，其具有劑量小、毒性小的優(yōu)點，可起到溶解膽結(jié)石的作用，有效改善ERCP術(shù)后患者膽汁淤積的癥狀，且可預(yù)防藥物性結(jié)石的生長[2]。本研究旨在探究UDCA對膽總管結(jié)石患者行ERCP術(shù)后總膽固醇（TC）、總膽汁酸（TBA）濃度、肝功能及結(jié)石復(fù)發(fā)情況的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取陽江市人民醫(yī)院2019年1月至2020年2月收治的60例膽總管結(jié)石患者作為研究對象，依照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（30例）和觀察組（30例）。其中對照組患者中男性17例，女性13例；年齡43～64歲，平均（54.48±2.39）歲；膽總管直徑 1～2 cm，平均（1.43±0.39） cm；結(jié)石直徑 0.3～1.8 cm，平均（1.13±0.24） cm；ERCP 術(shù)時間 57～70 min，平均（63.25±3.87） min。觀察組患者中男性16例，女性14例；年齡45～63歲，平均（53.87±2.26）歲；膽總管直徑 1～2 cm，平均（1.58±0.41） cm；結(jié)石直徑 0.4～1.7 cm，平均（1.04±0.17） cm；ERCP 術(shù)時間 56～69 min，平均（62.85±3.48） min。兩組患者性別、年齡、膽總管直徑、結(jié)石直徑、ERCP術(shù)時間等一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），組間具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《肝膽管結(jié)石病的診斷與治療》[3]中膽總管結(jié)石的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)CT或腹部超聲檢測確診者；經(jīng)生化檢查存在肝功能損傷者；年齡40～65歲者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性膽管炎、膽源性胰腺炎者；結(jié)石數(shù)量≥?3個，結(jié)石直徑＞2 cm者；伴有膿毒癥、凝血功能障礙者；行ERCP術(shù)后出現(xiàn)消化道穿孔、出血、急性胰腺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及家屬均對本研究知情并簽訂知情同意書。

1.2 治療方法 予以兩組患者ERCP術(shù)治療，進(jìn)行術(shù)前常規(guī)消毒，指導(dǎo)患者采取仰臥位，由內(nèi)鏡醫(yī)師使用十二指腸鏡插管，造影后明確膽管內(nèi)結(jié)石數(shù)量、大小和位置，行十二指腸乳頭括約肌切開后，選用適合患者結(jié)石大小和膽總管直徑的球囊擴(kuò)張乳頭開口，采用取石網(wǎng)籃清理結(jié)石，再次造影確保無結(jié)石殘留后，置入內(nèi)鏡鼻膽管引流。術(shù)后予以對照組患者護(hù)肝和抗感染治療，將100 mg異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051942，規(guī)格：10 mL∶50 mg）溶于250 mL濃度為10%的葡萄糖注射液中，稀釋后靜脈滴注，1次/d，將2 g注射用頭孢噻肟鈉（悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043012，規(guī)格：1 g/劑），溶于100 mL濃度為10%的葡萄糖注射液中稀釋后靜脈滴注，2次/d。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上予以熊去氧膽酸片（遼寧格林生物藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022539，規(guī)格：50 mg/片）口服治療，250 mg/次，3次/d。兩組患者均進(jìn)行為期1個月的治療，并于治療后隨訪12個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①膽汁成分濃度。比較兩組患者治療1、7 d后膽汁中總膽固醇（TC）濃度和總膽汁酸（TBA）濃度，收集鼻膽管引流管中膽汁8 mL，采用全自動生化分析儀檢測。②肝功能指標(biāo)。比較兩組患者治療前和治療1個月后總膽紅素（TBiL）、直接膽紅素（DBiL）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平，血液采集和血清制備操作如下：分別于治療前和治療1個月后采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，取上層血清，采用全自動生化分析儀檢測。③結(jié)石復(fù)發(fā)情況。比較兩組患者隨訪期間的復(fù)發(fā)情況和復(fù)發(fā)部位，主要包括治療后3、6、12個月復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)部位包括膽囊和膽總管，總復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以(±s)表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗。以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 膽汁成分濃度 與治療1 d后相比，治療7 d后兩組患者TBA濃度均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組；觀察組患者膽汁中TC濃度顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜ 0.05），見表1。

表1 兩組患者膽汁中TC、TBA濃度比較( ±s, mmoL/L)

注：與治療1 d后比，*P ＜ 0.05。TC：總膽固醇；TBA：總膽汁酸。

組別 例數(shù) TC TBA治療1 d后 治療7 d后 治療1 d后 治療7 d后對照組 30 6.94±1.07 6.78±1.09 56.81±5.26 61.25±6.83*觀察組 30 7.03±1.12 5.46±0.87* 57.59±5.34 87.18±6.64*t值 0.318 5.184 0.570 14.910 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 肝功能指標(biāo) 與治療前相比，治療1個月后兩組患者血清 TBiL、DBiL、GGT、ALT、ALP、AST 水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜ 0.05），見表 2。

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較( ±s)

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，#P ＜ 0.05。TBiL：總膽紅素；DBiL：直接膽紅素；GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALP：堿性磷酸酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶。

組別 例數(shù) TBiL(μmol/L) DBiL(μmol/L) GGT(U/L)治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后對照組 30 96.54±10.32 78.32±6.17# 63.54±8.46 47.52±4.38# 329.50±19.81 194.54±15.36#觀察組 30 97.56±9.87 56.85±5.42# 63.89±7.63 31.43±3.72# 331.25±20.48 136.85±11.37#t值 0.391 14.319 0.168 15.336 0.336 16.535 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) ALT(U/L) ALP(U/L) AST(U/L)治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后對照組 30 273.25±23.85 146.29±12.65# 258.21±30.21 155.21±16.25# 205.49±13.67 113.54±10.75#觀察組 30 269.18±23.14 106.56±11.20# 261.57±29.54 120.32±15.14# 201.35±13.84 98.15±9.28#t值 0.671 12.880 0.436 8.604 1.166 5.936 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 結(jié)石復(fù)發(fā)情況 觀察組患者隨訪期間結(jié)石總復(fù)發(fā)率為3.33%，顯著低于對照組的20.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表 3。

3 討論

膽總管結(jié)石的臨床表現(xiàn)為對穿性背痛、上腹絞痛、寒顫、黃疸等，若結(jié)石阻塞膽總管，將阻礙膽汁排出，造成肝細(xì)胞損壞；若結(jié)石引起長時期的膽道梗阻，將使肝內(nèi)毛細(xì)血管發(fā)生擴(kuò)張，膽管周圍纖維組織增生，造成膽汁性肝硬化，嚴(yán)重者將造成腹部出血，影響患者日常生活。ERCP術(shù)具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的優(yōu)勢，患者取盡結(jié)石后可緩解膽道梗阻的癥狀，但仍有部分患者因膽道梗阻引起繼發(fā)肝內(nèi)膽汁淤積，影響肝功能的恢復(fù)[4-5]。為促進(jìn)患者肝功能恢復(fù)，需對患者進(jìn)行護(hù)肝與抗感染治療，異甘草酸鎂主要起抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用，但起效較慢，因此無法有效避免膽汁淤積的發(fā)生[6]。

UDCA是從熊膽中分離的活性成分之一，屬于膽甾酸類化合物，其具有較高的溶解性、細(xì)胞保護(hù)作用和膜穩(wěn)定性，無需生物轉(zhuǎn)化，可在肝臟內(nèi)與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合，從膽汁排入小腸，其可抑制TC在腸道內(nèi)的吸收，降低TC水平。另外UCDA可發(fā)揮膽汁轉(zhuǎn)運的作用，可通過增加親水性膽酸，促進(jìn)膽汁酸分泌和膽汁酸重吸收，從而使內(nèi)源性膽汁酸排泄情況得到改善[7]。有研究證明，膽汁里的TC會溶解在膽汁酸里，若TBA濃度過低，則導(dǎo)致TC無法溶解，使TC濃度過高，從而誘發(fā)結(jié)石形成[8]。通過本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療7 d后觀察組患者膽汁中TC濃度顯著低于對照組，TBA濃度顯著高于對照組，隨訪期間的結(jié)石總復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，提示UDCA可減少膽總管結(jié)石患者行ERCP術(shù)后肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)生，改善患者脂質(zhì)代謝紊亂，并有效降低結(jié)石復(fù)發(fā)率。結(jié)石梗阻會導(dǎo)致膽汁引流不暢，出現(xiàn)膽汁淤滯，使肝臟腫大，從而導(dǎo)致肝功能受損。TBiL是肝細(xì)胞攝取、結(jié)合、轉(zhuǎn)運、排泄的指標(biāo)，可通過膽汁進(jìn)入腸道后排出，當(dāng)出現(xiàn)膽道梗阻時，導(dǎo)致膽汁無法排出，從而引起TBiL水平升高；GGT在肝內(nèi)分布于肝細(xì)胞漿和肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞中，在肝細(xì)胞受損的情況下，肝細(xì)胞膜通透性增加，會導(dǎo)致GGT升高。ALT、ALP、AST從膽道系統(tǒng)排泄，當(dāng)膽管出現(xiàn)結(jié)石后，會造成膽汁淤積，使其無法排出，從而導(dǎo)致其水平升高[9]。UDCA可抑制肝細(xì)胞粒體膜上脂質(zhì)與疏水性膽汁酸結(jié)合，從而避免膽汁酸侵害肝，減少線粒體內(nèi)細(xì)胞色素釋放，并降低線粒體細(xì)胞通透性，起到保護(hù)肝細(xì)胞、抗肝細(xì)胞凋亡的作用[10]。通過本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療1個月后觀察組患者血清TBiL、DBiL、GGT、ALT、ALP、AST水平均顯著低于對照組，提示UDCA可有效促進(jìn)膽總管結(jié)石患者行ERCP術(shù)后肝功能恢復(fù)。

綜上，膽總管結(jié)石患者行ERCP術(shù)后使用UDCA可治療可改善患者的脂質(zhì)代謝，減少肝內(nèi)膽汁的淤積，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，并有效降低結(jié)石復(fù)發(fā)率。但本研究樣本量較少，建議臨床進(jìn)一步開展大樣本量深入研究。