中醫(yī)藥在腫瘤患者防治中的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

冉劍波，趙素兵，譚忠文，熊 霞

（彭水苗族土家族自治縣中醫(yī)院內(nèi)二科，重慶 409600）

腫瘤疾病是全球常見和頻發(fā)的疾病之一，許多腫瘤疾病由于在發(fā)展轉(zhuǎn)歸過(guò)程中無(wú)典型前驅(qū)癥狀，往往難以在病情早期得到確診，一旦確診，病情普遍已經(jīng)發(fā)展至終末期階段，預(yù)后較差。臨床治療腫瘤疾病，多以手術(shù)、放療、化療及分子靶向治療為主，但如果錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)期，即便采取上述方式全力救治，也很難延長(zhǎng)終末期患者的生存周期，因此做好腫瘤的預(yù)見性防治工作尤為關(guān)鍵。中醫(yī)學(xué)作為中華民族幾千年的健康養(yǎng)生理念及其實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的聚集，在攻克腫瘤的方面已獲許多技術(shù)碩果，其中中醫(yī)藥治療被認(rèn)為是未來(lái)攻克腫瘤難題的一大潛力領(lǐng)域。1959年全國(guó)腫瘤會(huì)議上“神農(nóng)丸”治療188例惡性腫瘤的觀察報(bào)告，使得中醫(yī)藥治療腫瘤正式走上了歷史舞臺(tái)，而后在國(guó)家“六五”至“七五”科技攻關(guān)項(xiàng)目的支持下，開始進(jìn)行了大樣本量的中醫(yī)藥治療腫瘤的研究[1]。中醫(yī)治療腫瘤的基本原則是辨證施治，把患者看作一個(gè)整體，強(qiáng)調(diào)“以人為本，治病留人，因人施治”，中醫(yī)藥通過(guò)遵循中醫(yī)辨證分型和對(duì)癥施治的治療思想，能夠極大程度上增強(qiáng)患者的免疫功能，起到排毒強(qiáng)體、抑病治病的作用[2]?，F(xiàn)就中醫(yī)藥在腫瘤防治中的理論、機(jī)制、藥物實(shí)踐及其他中醫(yī)治療方法作一綜述。

1 中醫(yī)藥抗腫瘤的基礎(chǔ)理論

1.1 腫瘤發(fā)病機(jī)制 臨床上對(duì)腫瘤的發(fā)病機(jī)制研究較多，目前尚無(wú)統(tǒng)一的定論，但許多中醫(yī)醫(yī)家認(rèn)為，引發(fā)腫瘤的病理機(jī)制，無(wú)非在于“虛”“毒”“瘀”“痰”。同時(shí)，也有研究認(rèn)為，外部環(huán)境的變化，并非是引發(fā)腫瘤病變的主要原因，機(jī)體內(nèi)的痰瘀、經(jīng)絡(luò)受阻才是誘發(fā)腫瘤形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.2 腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制 “傳舍理論”“痰毒流注”“風(fēng)病學(xué)說(shuō)”是臨床上普遍盛行的幾種看法，其中，以“痰毒流注”最為普遍，認(rèn)為腫瘤轉(zhuǎn)移是痰毒之邪流注經(jīng)絡(luò)所致，指的是機(jī)體內(nèi)的痰毒通過(guò)靜脈流動(dòng)，從而引起腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，“傳舍理論”中的“傳”指的是癌毒脫離原發(fā)部位，發(fā)生散播，“舍”即指擴(kuò)散的癌毒停留于相應(yīng)的部位，形成轉(zhuǎn)移瘤，轉(zhuǎn)移瘤也可繼續(xù)“傳舍”，即所謂“邪氣淫溢，不可勝論。”“風(fēng)病學(xué)說(shuō)”中認(rèn)為，引發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的主要原因在于內(nèi)風(fēng)暗旋、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，因腫瘤機(jī)體在邪盛正虛、積塊漸成的同時(shí)，亦伴隨因陰陽(yáng)不和而致內(nèi)風(fēng)的生成，積塊漸盛，內(nèi)風(fēng)勢(shì)漲，又因肝與風(fēng)皆喜兼挾而多變化，故此時(shí)內(nèi)風(fēng)易與腫瘤積聚之邪相和，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，挾瘀、痰、毒，流竄全身臟腑經(jīng)絡(luò)，遇氣陰陽(yáng)失調(diào)之臟腑，且瘀、痰、毒停滯于內(nèi)，聚結(jié)成積，而為轉(zhuǎn)移瘤。

1.3 腫瘤治療理論 有關(guān)腫瘤治療的相關(guān)中醫(yī)理論，經(jīng)數(shù)十年的臨床研究，目前已初步形成一定的體系。在治療大法上，有“扶正固本”“扶正卻邪”“以毒攻毒”“活血化瘀”等。而基于以上治療大法，可針對(duì)患者病情選擇相應(yīng)中醫(yī)藥，有補(bǔ)益藥、祛邪藥等。此外，中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為，治療腫瘤應(yīng)根據(jù)不同的發(fā)病階段給予對(duì)癥治療方案，例如在病變?cè)缙?，主要以祛邪為主，扶正為輔；在病變中期，要祛邪扶正兩把抓；在病變后期，應(yīng)強(qiáng)調(diào)扶正，輔助祛邪。其次，需與西醫(yī)治療手段聯(lián)合使用，主要體現(xiàn)在階段治療，也就是中醫(yī)藥治療多適用于手術(shù)初期的重建修復(fù)或手術(shù)后的恢復(fù)期間，治療重點(diǎn)在于清除殘余腫瘤，鞏固手術(shù)效果，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[3]。

2 中醫(yī)藥治療腫瘤的作用機(jī)制

經(jīng)多年臨床實(shí)踐研究總結(jié)，中醫(yī)藥治療腫瘤具有以下優(yōu)勢(shì)：首先，中醫(yī)藥與手術(shù)治療聯(lián)合使用，可有效減少治療期間不良反應(yīng)，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) ；其次，中醫(yī)藥與放化療并用，可有效減輕放化療后患者的不良反應(yīng)，增強(qiáng)并鞏固臨床效果；最后，手術(shù)和化療后的康復(fù)期，采用中醫(yī)藥治療，可有效預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。此外，對(duì)部分手術(shù)和放化療手段均無(wú)用，且病情過(guò)于嚴(yán)重的患者，采取中醫(yī)藥治療，可一定程度上緩解其臨床癥狀，加強(qiáng)預(yù)后恢復(fù)效果。

2.1 抗突變作用 基因突變或染色體畸變是引發(fā)癌變的主要原因，因此，臨床治療惡性腫瘤，積極地采取抗突變和抑制畸變等早期手段進(jìn)行防治尤為關(guān)鍵。許多復(fù)方或中藥材具有抗突變的藥理機(jī)制。有研究報(bào)道，絲裂霉素C可引發(fā)細(xì)胞突變，而柳芽、菱角、山藥、白菊花、龍眼肉、槐豆、蜂采花粉、蜂王漿、蜂蜜等均可發(fā)揮抗突變的作用[4]。人參和絞股藍(lán)可充分抑制環(huán)磷酰胺引發(fā)的突變，而茶葉可抑制絲裂霉素和平陽(yáng)霉素等6種藥物引發(fā)的誘變毒性；此外，六味地黃丸、天冬、枸杞子、仙茅、白術(shù)及黃芪等均可發(fā)揮抗突變的藥理作用[5]。

2.2 抗細(xì)胞毒機(jī)制 部分抗腫瘤中藥主要通過(guò)細(xì)胞毒性作用發(fā)揮抗腫瘤機(jī)制，也就是通過(guò)破壞腫瘤細(xì)胞DNA的方式來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。經(jīng)臨床藥理學(xué)機(jī)制證實(shí)，冬凌草甲素、乙素及人參、大黃、茯苓均可對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA造成有效殺傷，從而發(fā)揮抗白血病的藥理學(xué)機(jī)制[6]；而部分體外試驗(yàn)表明，欖香烯可促進(jìn)肝癌腹瘤細(xì)胞株Hca-F25/CL-16A3變性壞死，莪術(shù)揮發(fā)油制劑可直接破壞癌細(xì)胞[7]。

2.3 免疫增強(qiáng)機(jī)制 腫瘤免疫逃逸是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵機(jī)制，隨著病情發(fā)展，患者的免疫監(jiān)視功能會(huì)自然減退，從而導(dǎo)致機(jī)體局部免疫能力下降，最終引發(fā)整體免疫功能衰退。因此，在腫瘤的臨床治療中，積極地增強(qiáng)免疫功能已成為防治的關(guān)鍵所在。目前，臨床上的一些中藥復(fù)方、單味藥、提取物等均可增強(qiáng)患者的免疫功能，發(fā)揮抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)。據(jù)現(xiàn)代病理學(xué)研究報(bào)道表明，香菇多糖、當(dāng)歸內(nèi)酯、牛膝多糖、地黃多糖、茯苓多糖等均可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[8]。其中，香菇多糖可以激活白細(xì)胞介素-2（IL-2）對(duì)肺癌浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性，可增強(qiáng)對(duì)自體瘤細(xì)胞和其他腫瘤細(xì)胞的殺傷活性，促進(jìn)腫瘤壞死因子（TNF）和干擾素（IFN）分泌，增強(qiáng)機(jī)體免疫抵抗能力[9]。連紫宛[10]的研究表明，雪靈芝粗多糖可激活S180荷瘤小鼠的免疫功能。胡培森等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸六黃湯可提高前列腺癌小鼠的免疫功能，其機(jī)制可能與抑制程序性死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡配體-1（PD-L1）信號(hào)通路有關(guān)。

2.4 誘導(dǎo)與抑制腫瘤細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特征在于具有極強(qiáng)的細(xì)胞分裂和繁殖能力，因此在臨床治療腫瘤時(shí)，積極地抑制腫瘤細(xì)胞繁殖，誘導(dǎo)其分化，已經(jīng)成為臨床治療腫瘤疾病的重要研究方向之一。

2.4.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 目前已有臨床試驗(yàn)證明，重組東亞鉗蝎鎮(zhèn)痛抗腫瘤肽能增強(qiáng)5-氟尿嘧啶（5-FU）對(duì)肝癌組織的抑制作用，其作用機(jī)制可能與影響磷脂酰肌醇3激酶（P13K）/蛋白激酶B（Akt）/磷酸酯酶與張力蛋白同源物（PTEN）信號(hào)通路，進(jìn)而抑制肝癌細(xì)胞的增殖有關(guān)[12]。槲皮素可在G2/M期阻斷人早幼粒急性白血病細(xì)胞（HL-60）細(xì)胞增殖[13]；黃芪多糖具有抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，促進(jìn)其凋亡的作用[14]。

2.4.2 誘導(dǎo)分化 許多中藥及其提取物成分可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，例如健脾理氣藥物可于S期誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞分化[15]；丹參酮Ⅱ A可誘導(dǎo)急性早幼粒細(xì)胞白血病NB4細(xì)胞株分化，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[16]。

2.5 增效減毒和延長(zhǎng)生存期 從臨床上看，中藥能夠殺傷腫瘤細(xì)胞，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，在鞏固和強(qiáng)化放化療功效，減少不良反應(yīng)和改善癥狀方面具有顯著效果，同時(shí)還可有效延長(zhǎng)患者的生存周期，加強(qiáng)預(yù)后轉(zhuǎn)歸水平。姜怡等[17]研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰解毒方可抑制小鼠肺癌原位模型的腫瘤生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)生存期，其機(jī)制可能與逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境免疫抑制狀態(tài)有關(guān)。

2.6 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡的發(fā)生與腫瘤抑制具有密切關(guān)系，細(xì)胞凋亡是生物形態(tài)學(xué)和生化學(xué)特殊改變的細(xì)胞死亡形式之一，與B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（bcl-2）、C-myc癌基因等相關(guān)基因的凋亡調(diào)控關(guān)系密切。因此，臨床治療腫瘤疾病以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡為主要方向之一。已有臨床試驗(yàn)表明，部分中藥可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，例如人參皂苷可降低bcl-2的表達(dá)，抑制人食管癌細(xì)胞Eca-109增殖并促進(jìn)其凋亡[18]；藏藥桃兒七也可誘導(dǎo)人慢性髓系白血病細(xì)胞菌株K562凋亡[19]。

3 中醫(yī)藥藥材提取物、處方對(duì)腫瘤的藥物實(shí)踐實(shí)驗(yàn)

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外開展了大量有關(guān)于中藥、食用植物、化學(xué)物質(zhì)等在抑癌防癌方面的試驗(yàn)研究，探索出大量的防癌和抑癌物質(zhì)，中藥材不但藥物不良反應(yīng)較少，且臨床價(jià)值明確。

3.1 提取物的藥物實(shí)驗(yàn)

3.1.1 單味中藥物和提取物 馮海一等[20]學(xué)者采用珍珠梅乙酸乙酯提取物對(duì)二乙基亞硝胺導(dǎo)致的癌前病變大鼠肝臟展開研究，發(fā)現(xiàn)肝臟癌前病變大鼠的血清、桿菌漿及肝線粒體的谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSHPX）和超氧化物歧化酶（SOD）的活性在給予其珍珠梅提取物后顯著增高，丙二醛（MDA）含量顯著降低，這說(shuō)明珍珠梅可清除自由基，從而有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

3.1.2 草蓯蓉提取物 崔靜等[21]研究報(bào)道表明，草蓯蓉多糖提取物能夠通過(guò)降低PD-1/PD-L1的表達(dá)，抑制人喉癌Hep-2細(xì)胞增殖和遷移，并且藥效的發(fā)揮隨時(shí)間和濃度增加而增大。尹學(xué)哲等[22]研究發(fā)現(xiàn)，富含環(huán)烯醚萜苷的草蓯蓉提取物對(duì)H22小鼠移植瘤新生血管生成具有抑制作用，可能與下調(diào)腫瘤組織缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的蛋白表達(dá)有關(guān)。

3.1.3 人參皂苷rh2（GS-Rh2） GS-Rh2是從人參中提取出的天然活性成分，屬于二醇組皂苷一種，可通過(guò)影響細(xì)胞周期的時(shí)相性分布，誘導(dǎo)細(xì)胞分化或凋亡，以此對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖產(chǎn)生抑制作用，GS-Rh2屬于一種具有高度發(fā)展前景的癌細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑。有臨床研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，食管癌Eca-109細(xì)胞周期時(shí)相性分布受到GS-Rh2的影響較大，GS-Rh2作用機(jī)制在于通過(guò)介導(dǎo)早期生長(zhǎng)反應(yīng)因子 1（Egr-1） / Toll樣受體 4（TRL4） / 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路，以此抑制食管癌細(xì)胞增殖、遷移及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[23]。

3.1.4 斑蝥素 斑蝥素是從斑蝥體內(nèi)提取出的有效成分，而斑蝥酸鈉是斑蝥素的半合成衍生物，具有抗腫瘤作用。熊剛等[24]研究將86例晚期非小肺癌患者分為兩組，對(duì)照組患者給予常規(guī)化療，觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用斑蝥酸鈉治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患者的治療效果、生活質(zhì)量及免疫功能均有所提高，且不良反應(yīng)發(fā)生率降低，這可能與斑蝥酸鈉有效抑制微小RNA-21（miRNA-21）和沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）的表達(dá)有關(guān)。

3.2 處方的藥物試驗(yàn)

3.2.1 小柴胡湯 郝穎等[25]對(duì)小柴胡湯方治療原發(fā)性肝癌的患者進(jìn)行了研究，將60例原發(fā)性肝癌患者按照治療方法的不同分為兩組，對(duì)照組患者給予肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，治療組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用小柴胡湯方治療，連服3個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小柴胡湯加減聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌，能夠穩(wěn)定瘤體，提高治療腫瘤的疾病控制率。

3.2.2 當(dāng)歸補(bǔ)血湯 罹患癌癥的患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞免疫活躍性降低，淋巴循環(huán)系統(tǒng)異常，免疫系統(tǒng)無(wú)法抵御癌細(xì)胞后轉(zhuǎn)移加快，癌細(xì)胞經(jīng)過(guò)淋巴通道會(huì)大量轉(zhuǎn)移至其他體內(nèi)組織中，使得患者病情迅速惡化。當(dāng)歸補(bǔ)血湯有顯著的益氣生血、增效減毒功效。劉吟宇[26]對(duì)60例腫瘤相關(guān)性貧血患者進(jìn)行了研究，對(duì)照組患者采用常規(guī)化療方案，觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥當(dāng)歸補(bǔ)血湯加減治療，研究發(fā)現(xiàn)，中藥當(dāng)歸補(bǔ)血湯加減治療腫瘤相關(guān)性貧血的臨床治療效果理想，有效緩解患者的臨床癥狀，改善其免疫功能，提高血紅蛋白水平，用藥安全性較高。

3.2.3 沙參麥冬湯 王德平等[27]對(duì)76例甲狀腺癌術(shù)后患者進(jìn)行了研究，對(duì)照組患者給予碘[131I]化鈉口服溶液治療，觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用沙參麥冬湯，1個(gè)療程14 d，連續(xù)3個(gè)療程后，觀察組患者生活質(zhì)量明顯改善，免疫功能增強(qiáng)，同時(shí)炎性因子釋放得到明顯抑制，血清腫瘤標(biāo)志物水平顯著降低。

4 中醫(yī)其他療法治療腫瘤

4.1 足浴 《醫(yī)學(xué)源流論》說(shuō)：“使藥從皮膚入腠理、通經(jīng)貫絡(luò)，較之服藥猶有力，此至妙之法也”。癌癥患者常常因?yàn)榉暖熁蚧?，引發(fā)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，進(jìn)而引起吸收障礙。足浴療法作為中醫(yī)學(xué)中一種典型的治療方式，具有便于操作和切實(shí)可行等給藥優(yōu)勢(shì)，在腫瘤治療過(guò)程中，采取此法可顯著緩解癌痛，提高患者舒適程度與治療配合性[28]。腫瘤患者在進(jìn)行足浴療法時(shí)，應(yīng)多選擇活血化瘀和清熱解毒的中藥，例如乳香、沒(méi)藥、延胡索、穿山甲及山慈菇等，其中乳香氣味香甜，具有調(diào)氣通絡(luò)和止痛抗腫瘤的作用，其還具備抗炎和抗氧化的作用；沒(méi)藥味辛、苦，性平，主要作用為活血散瘀、止痛消腫，合并兩藥，具有活血化瘀和行氣止痛的作用。

4.2 經(jīng)絡(luò)按摩 中醫(yī)認(rèn)為，導(dǎo)致癌痛發(fā)作的原因在于邪毒內(nèi)陷、氣滯血瘀、津液干涸，進(jìn)而導(dǎo)致經(jīng)脈痹阻，不通則痛，長(zhǎng)期以往則出現(xiàn)正氣不足和氣血虧虛等癥狀。因此中醫(yī)強(qiáng)調(diào)調(diào)經(jīng)絡(luò)和通氣血，即緩解患者的疼痛反應(yīng)，而中醫(yī)按摩則針對(duì)緩解患者疼痛所開展，具有通絡(luò)止痛、平衡陰陽(yáng)、調(diào)和氣血及疏通經(jīng)絡(luò)等功效，在各類癌痛的臨床護(hù)理中積極開展經(jīng)絡(luò)腧穴按摩具有良好的改善作用[29]。

5 小結(jié)與展望

常規(guī)的手術(shù)、化療、放療等療法治療腫瘤雖然具有一定的效果，但治療過(guò)程中患者不良反應(yīng)多，效果因人而異，預(yù)后水平參差不齊。應(yīng)用中醫(yī)藥治療是中國(guó)腫瘤治療的一個(gè)特色，其辨證分型和對(duì)癥施治的治療思想得到了廣泛認(rèn)可，同時(shí)中藥具有多樣顯著的抗腫瘤機(jī)制，可有效阻滯病情進(jìn)展，增強(qiáng)免疫機(jī)能，延長(zhǎng)生命周期，具有較好的治療前景，值得廣大醫(yī)師深度挖掘，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的作用和價(jià)值，為未來(lái)的腫瘤疾病治療提供一條有效途徑。