不同程度COPD患者細(xì)胞免疫功能和炎癥因子表達(dá)的研究

李杰鋒 繆學(xué)瓊 唐藝 陳軍蘭

[摘要]目的探討不同病程慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的細(xì)胞免疫功能和炎癥因子水平。方法回顧性分析2021年1—9月于廣州市增城區(qū)婦幼保健院治療的180例 COPD 患者的臨床資料，根據(jù)不同病程分為 COPD 急性加重組（n=93）與 COPD 穩(wěn)定組（n=87），另選同期體檢健康者作為對(duì)照組（n=60），比較 COPD 組急性加重期及穩(wěn)定期與對(duì)照組的細(xì)胞免疫功能、炎癥因子及肺功能水平差異，分析細(xì)胞免疫功能、炎癥因子與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性，分析各指標(biāo)中影響預(yù)后的相關(guān)因素。結(jié)果與對(duì)照組比較，COPD 急性加重組及 COPD 穩(wěn)定組 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞水平和 FEV1、FVC、FEV1/FVC 水平明顯降低， TNF-α、 IL-6、IL-8水平明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）;與 COPD 穩(wěn)定組比較， COPD 急性加重組 CD3+、 CD4+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞及 FEV1、FVC、FEV1/FVC 水平降低更明顯，TNF-α、IL-6、IL-8水平升高更明顯（P <0.05）; CD4+/CD8+與 FEV1/FVC 呈正相關(guān)， TNF-α、IL-6、IL-8與 FEV1/FVC 呈負(fù)相關(guān)（P <0.05）;單因素分析顯示 CD4+/CD8+、TNF-α、FEV1/FVC 是預(yù)后不良的影響因素， logistic 回歸分析結(jié)果顯示 CD4+/CD8+、TNF-α、FEV1/FVC 是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論隨著 COPD 患者病情的加重，患者相關(guān)細(xì)胞免疫功能、炎癥因子及肺功能水平也隨之發(fā)生變化，并影響預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]慢性阻塞性肺疾病;細(xì)胞免疫功能;炎癥因子表達(dá);肺功能

[中圖分類號(hào)] R563? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? [文章編號(hào)]2095-0616（2022）08-0159-05

Study on cellular immune function and expression of inflammatory factors in patients with different degrees of COPD

LI? Jiefeng??? MIAO? Xueqiong??? TANG? Yi??? CHEN? Junlan

Department of Internal Medicine， Guangzhou Zengcheng Maternal and Child Health Hospital， Guangdong， Guangzhou， 511300， China

[Abstract] Objective To explore the cellular immune function and inflammatory factor levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD） in different courses. Methods A retrospective analysis of the clinical data of 180 COPD patients treated in the Guangzhou Zengcheng District Maternity and Child Health Hospital from January 2021 to September 2021 was divided into acute COPD groups （n=93） and COPD stable groups （n=87） according to the course of the disease. In addition， healthy individuals with physical examination during the same period were selected as the control group （n=60）. To compare the differences in the levels of cellular immune function， inflammatory factors and lung function between the COPD group in the acute exacerbation and stable phase and the control group， and analyze the cellular immune function， The correlation between inflammatory factors and pulmonary function indexes， and analysis of related factors affecting prognosis in each index. Results Compared with the control group， the levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， NK cells and FEV1， FVC and FEV1/FVC decreased significantly， while the levels of TNF-α， IL-6 and IL-8 increased in COPD acute plus recombinant and stable groups （P <0.05）; compared with stable COPD group， the levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， NK cells， FEV1， FVC， FEV1/FVC decreased more significantly， and the levels of TNF-α， IL-6 and IL-8 increased more significantly （P <0.05）; CD4+/CD8+ is positively correlated with FEV1/FVC， TNF-α， IL-6， IL-8 are negatively correlated with FEV1/FVC （P <0.05）; univariate analysis showed that CD4+/CD8+， TNF-α， FEV1/FVC are poor prognostic factor. Logistic regression analysis results show that CD4+/CD8+， TNF-α， FEV1/FVC are independent factors for poor prognosis. Conclusion With the aggravation of COPD patients， the relevant cellular immune function， inflammatory factors and lung function levels of the patients also change， and affect the prognosis.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease; Cellular immune function; Inflammatory factor expression;Lung function

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary? disease， COPD）是以持續(xù)氣流受限為特征的常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病，氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道及肺組織對(duì)煙草煙霧等有害氣體或顆粒粉塵的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)，病程遷延難愈，隨病情發(fā)展可引起呼吸衰竭或肺心病，提高致殘率與病死率[1-2]。隨著人口老齡化加劇，器官功能衰退， COPD 的疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，有研究[3]顯示， COPD 的發(fā)病機(jī)制可能與細(xì)胞免疫功能、炎癥介質(zhì)等因素密切相關(guān)，并參與 COPD 疾病的發(fā)展。遂本研究通過觀察比較急性加重期和穩(wěn)定期 COPD 患者的細(xì)胞免疫功能、炎癥因子表達(dá)以及肺功能水平，了解其在不同程度的 COPD 疾病發(fā)展中變化情況，以為臨床決策提供參考。

1資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年1—9月廣州市增城區(qū)婦幼保健院收治的180例 COPD 患者為研究對(duì)象，根據(jù)不同病程分為 COPD 急性加重組與 COPD 穩(wěn)定組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[4]中關(guān)于 COPD 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中，符合 COPD 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并存在呼吸困難或氣短，且伴喘息或胸悶等癥狀的納入 COPD 急性加重組;符合 COPD 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病情穩(wěn)定，無呼吸困難或氣短等癥狀的納入 COPD 穩(wěn)定組[5];②年齡40～75歲;③首次確診 COPD;④近1個(gè)月內(nèi)未服用過如沙美特羅/氟替卡松氣霧吸入劑、白三烯類拮抗劑、孟魯斯特等皮質(zhì)類固醇類藥物;⑤簽署知情同意書，自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并呼吸衰竭、肺結(jié)核、肺癌等其他肺部疾病，合并冠心病、腦卒中等其他心腦血管疾病;②伴有肝腎功能不全、自身免疫性疾病或傳染性疾病等。納入研究患者共180例，其中 COPD 急性加重組93例，男49例，女44例，平均年齡（68.24±3.13）歲，吸煙率54.84%（51/93），平均體重指數(shù)（25.68±2.46）kg/m2。 COPD 穩(wěn)定組87例，男46例，女41例，平均年齡（68.81±3.24）歲，吸煙率54.02%（47/87），平均體重指數(shù)（25.93±2.58）kg/m2。另選同期體檢健康者60例作為對(duì)照組，男33例，女27例，平均年齡（69.04±3.49）歲，吸煙率51.67%（31/60），平均體重指數(shù)（26.72±2.73）kg/m2。三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05），具有可比性。本研究已通過廣州市增城區(qū)婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有研究對(duì)象均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血5 ml，以3000 r/min 離心10 min 分離血清，低溫保存于-80℃冰箱待檢，且當(dāng)天完成各項(xiàng)檢測(cè)。

1.2.1 細(xì)胞免疫功能檢測(cè)采用 FC-500流式細(xì)胞儀（美國(guó) BECKMANCOULTER）及其配套原裝試劑盒檢測(cè)各細(xì)胞免疫功能，包括 CD3+、CD4+、CD8+、 NK 細(xì)胞，每項(xiàng)指標(biāo)均檢測(cè)3次取平均值。

1.2.2 炎癥因子檢測(cè)使用 ELISA 試劑盒（美國(guó) Sigma 公司）檢測(cè)炎癥因子，包括 TNF-α、IL-6、 IL-8，每項(xiàng)指標(biāo)均檢測(cè)3次取平均值。

1.2.3 肺功能檢測(cè)采用 PONY FX 便攜式肺功能儀（意大利科時(shí)邁）檢測(cè)肺功能，包括 FEV1、FVC，每項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)3次取平均值，間隔≥30 min。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察在 COPD 急性加重、COPD 穩(wěn)定期不同病程患者以及體檢健康人群中的細(xì)胞免疫功能（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞）、炎癥因子（TNF-α、IL-6、IL-8）、肺功能（FEV1、FVC、FEV /FVC）等相關(guān)指標(biāo)的水平變化情況。

患者預(yù)后情況。以肺部未聞及干濕性啰音以及咳嗽咳痰癥狀消失，無明顯氣促，肺功能檢查（FEV 1/FVC）×100%<70%， FEV 1占預(yù)計(jì)值百分比≥80%評(píng)定為預(yù)后良好;以肺部干濕性啰音較前增多，且咳嗽咳痰及氣促較入院明顯，肺功能檢查（FEV1/FVC）×100%>70%， FEV1占預(yù)計(jì)值百分比<80%，較入院時(shí)加重評(píng)定為預(yù)后不良。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x ± s）表示，采用 t 檢驗(yàn)，三組及以上數(shù)據(jù)采用單因素方差分析;各指標(biāo)相關(guān)性分析采用 Pearson 檢驗(yàn);對(duì)單因素分析中 P <0.05的指標(biāo)行多因素非條件 logistic 回歸分析， P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 三組細(xì)胞免疫功能、炎癥因子、肺功能水平比較

與對(duì)照組比較，COPD 急性加重組及 COPD 穩(wěn)定組細(xì)胞免疫功能（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞）水平、肺功能（FEV1、FVC、FEV1/FVC）水平明顯降低，但 COPD 急性加重組比 COPD 穩(wěn)定組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。與對(duì)照組比較，COPD 急性加重組及 COPD 穩(wěn)定組炎癥因子（TNF-α、IL-6、IL-8）水平明顯升高，而 COPD 急性加重組比 COPD 穩(wěn)定組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表 1。

2.2COPD急性加重組與穩(wěn)定組患者FEV1/FVC與各指標(biāo)相關(guān)性分析

CD4+/CD8+ 與 FEV1/FVC 呈正相關(guān)，TNF-α、IL-6、IL-8 與 FEV1/FVC 呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05），見表 2。

2.3 影響治療預(yù)后的單因素分析

經(jīng)治療的180例 COPD 患者中，預(yù)后良好116例，預(yù)后不良64例。單因素分析顯示 CD4+/CD8+、 TNF-α、FEV1/FVC 是預(yù)后不良的影響因素， logistic 回歸分析結(jié)果顯示，CD4+/CD8+、TNF-α、FEV1/FVC 是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3～5。

3討論

COPD 的病情發(fā)展進(jìn)程中常伴有免疫功能低下，其中可能與長(zhǎng)期存在感染及應(yīng)用皮質(zhì)類固醇、抗菌藥物或長(zhǎng)期不良環(huán)境應(yīng)激等有關(guān)。機(jī)體細(xì)胞免疫功能失衡，抵御感染能力下降，進(jìn)一步增加感染性疾病風(fēng)險(xiǎn)。維持機(jī)體正常免疫功能，有賴于各免疫細(xì)胞群相互協(xié)作制衡維持一定的比例， CD4+可協(xié)助多種體液免疫因子合成與輔助其他淋巴細(xì)胞功能， CD8+則抑制 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體損傷機(jī)體， CD4+/CD8+比值的相對(duì)穩(wěn)定，與 COPD 疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)[6-7]。本研究結(jié)果顯示，COPD 急性加重組、COPD 穩(wěn)定組與對(duì)照組比較，CD4+/CD8+ 免疫功能水平有所下降，且 COPD 急性加重組下降程度比 COPD 穩(wěn)定組更明顯，提示 COPD 患者免疫功能下降程度隨病情加重而進(jìn)一步降低。

FEV /FVC 是檢測(cè)肺功能的常用指標(biāo)，而臨床上常以肺功能評(píng)估 COPD 患者的氣流受阻情況，以此評(píng)判疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后[8]。有研究表明， COPD 患者細(xì)胞免疫功能及炎癥因子水平與肺功能指標(biāo) FEV1/FVC 相關(guān)[9]。本研究結(jié)果中，CD4+/CD8+細(xì)胞免疫功能與 FEV1/FVC 呈正相關(guān)，分析原因可能為免疫功能的下降使機(jī)體持續(xù)處于一種高水平免疫應(yīng)答狀態(tài)，破壞機(jī)體免疫動(dòng)態(tài)平衡，損傷氣道及肺組織，引起肺功能降低[10]。同時(shí)，本研究也證實(shí)了 CD4+/CD8+是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析可能為細(xì)胞免疫功能下降，免疫功能不全，減弱了抵御外來抗原的免疫應(yīng)答能力，易致治療預(yù)后恢復(fù)不佳。

COPD 是一個(gè)慢性炎癥的發(fā)展過程，炎性標(biāo)志物隨病情加重而增多，呼吸道受到感染后，可刺激局部肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生如 TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子[11-13]。TNF-α是全身炎癥反應(yīng)最早出現(xiàn)介質(zhì)之一，可誘發(fā)其他炎癥因子釋放，促進(jìn)炎癥細(xì)胞黏附、游走和浸潤(rùn)，擴(kuò)大炎癥效應(yīng)，引起肺損害[14]。本研究結(jié)果顯示，COPD 患者隨病情加重， TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子水平也有不同程度的升高，且與肺功能指標(biāo) FEV1/FVC 呈負(fù)相關(guān)，分析原因?yàn)闄C(jī)體處于慢性炎癥進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，炎癥因子的過量產(chǎn)生引起肺組織局部病變，肺功能平均壓隨病情加重而逐漸升高，肺功能下降[3]。本研究結(jié)果亦顯示出 TNF-α是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析為 COPD 患者細(xì)胞免疫功能失調(diào)引起 CD4+或 CD8+的細(xì)胞數(shù)量異常變化，促炎因子過多分泌，減弱機(jī)體對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制作用，從而加重病情嚴(yán)重程度，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不良影響[15-16]。錢建德等[17]根據(jù)病情嚴(yán)重程度將研究對(duì)象與健康對(duì)照組比較，表明肺功能的損傷隨 COPD 分級(jí)的增加而逐漸加重，相關(guān)細(xì)胞免疫功能指標(biāo)與肺功能指標(biāo)呈正相關(guān)，促炎因子與肺功能指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，與本研究結(jié)果相符。

綜上所述，隨著 COPD 患者病情的加重，相關(guān)細(xì)胞免疫功能水平與肺功能水平下降愈明顯，炎癥因子表達(dá)水平升高，各指標(biāo)可影響疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的判斷。

[參考文獻(xiàn)]

[1]林敬明，周祥群，王碧玉，等.不同免疫干預(yù)方案對(duì)老年 COPD 急性加重期患者臨床療效及細(xì)胞免疫功能的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2020，40（17）：3668-3671.

[2]陳謹(jǐn)，何耀紅，呼瑋，等.老年慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者下呼吸道細(xì)菌定植與細(xì)胞免疫功能缺陷的關(guān)系研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2014，17（10）：1124-1128.

[3]程清，徐艷，鄧心悅，等.不同程度慢性阻塞性肺病患者外周血單個(gè)核細(xì)胞 p38MAPK、NOD2及 ROCK1表達(dá)及與肺動(dòng)脈高壓、炎癥進(jìn)展的相關(guān)性[J].臨床檢驗(yàn)雜志，2020，38（7）：519-522.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)慢性阻塞性肺疾病工作委員會(huì).慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2021，44（3）：170-205.

[5]蔡柏薔，陳榮昌.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國(guó)專家共識(shí)（2017年更新版）[J].國(guó)際呼吸雜志，2017，37（14）：1041-1057.

[6]孫雯雯，李燕芹，劉斌，等.慢性阻塞性肺病患者的細(xì)胞免疫及細(xì)胞因子水平變化[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2010，30（15）：2124-2126.

[7]陳立文，李崇文.不同病程 COPD 患者免疫功能的臨床分析[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2017，21（1）：32-34.

[8]王新.COPD 患者FeNO與 FEV1、FEV1/FVC 及病情嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)性[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2021，19（20）：30-33.

[9]秦玥.整體護(hù)理對(duì) COPD 急性加重期監(jiān)護(hù)患者免疫功能及肺功能的影響[J].河北醫(yī)藥，2019，41（16）：2550-2553.

[10]顧文超，袁亞平，楊華，等.健脾補(bǔ)腎化痰方在穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病中的作用機(jī)制探討[J].世界臨床藥物，2018，39（8）：535-540.

[11]王春霞.低劑量阿奇霉素治療慢性阻塞性肺疾病對(duì)患者肺功能及血清 CRP、TNF-α、IL-8水平的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2021，11（15）：230-233.

[12]董林.不同病情程度 COPD 患者血清瘦素、炎癥因子水平及紅細(xì)胞體積分布寬度的變化意義[J].淮海醫(yī)藥，2018，36（4）：465-467.

[13]伍清華，陳瑞坤，彭芳，等.氣道炎癥在 COPD 發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2020，10（17）：48-52.

[14]呂曉玉，張韶英.胸腺五肽對(duì)老年慢性阻塞性肺病患者肺功能、細(xì)胞免疫功能及炎癥因子的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014，24（7）：56-59.

[15]彭文照，劉梅，郝小梅.嶺南慢性阻塞性肺疾病常見中醫(yī)證型主要癥狀分布及不同證型間 T 淋巴細(xì)胞亞群與肺功能指標(biāo)的差異性初探[J].中華中醫(yī)藥雜志，2019，34（8）：3747-3750.

[16]金晶，王晶，荊晶，等.不同慢性阻塞性肺疾病全球倡議分級(jí)慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者外周血輔助性 T 細(xì)胞17、調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞含量的對(duì)比分析[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2019，27（5）：68-71.

[17]錢建德，宦才娟.不同分級(jí)慢性阻塞性肺疾病患者免疫功能、炎癥因子水平及其與肺功能的關(guān)系分析[J].浙江醫(yī)學(xué)，2021，43（13）：1435-1438，1443.

（收稿日期：2021-10-27）