治療炎癥性腸病常見的生物制劑

楊花花 周旭春 黃怡 文友飛

[摘要]免疫機(jī)制在炎癥性腸?。↖BD）的發(fā)病中起著重要作用，生物制劑針對此機(jī)制起作用，治療 IBD 療效顯著。雖然可供選擇的生物制劑越來越多，但眾多的生物制劑如何進(jìn)行選擇？對英夫利昔單抗（IFX）失應(yīng)答的患者下一步治療優(yōu)先選擇哪種生物制劑？本文從 IBD 的發(fā)病機(jī)制出發(fā)，對臨床上常用的生物制劑進(jìn)行總結(jié)和比較，以幫助臨床醫(yī)生做出選擇。

[關(guān)鍵詞]炎癥性腸病;發(fā)病機(jī)制;生物制劑;失應(yīng)答

[中圖分類號] R574? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2022）08-0068-04

Common biological agents for the treatment of inflammatorybowel disease

YANG? Huahua??? ZHOU? Xuchun??? HUANG? Yi??? WEN? Youfei

1. Department of Gastroenterology， the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China;2. Department of Gastroenterology， the Affiliated Hospital of Guizhou Medical University， Guizhou， Guiyang 550025， China

[Abstract] Immune mechanisms play an important role in the pathogenesis of Inflammatory bowel disease （IBD）. Biologics agents targeting the immune process are effective in the treatment of IBD. Although there are many biologics available， clinicians are often confused about how to choose from them？ Which biological agent is preferred for patients who fail to respond to Infliximab （IFX） in the next treatment？ In this paper， we will provide an overview of the pathogenesis， summarize and compare commonly biological agents， as well as discuss the therapeutic options of IBD.

[Keywords] Inflammatory bowel disease; Pathogenesis; Biological agents; Loss of response

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IB）主要包括克羅恩?。–rohn's disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC），發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。研究發(fā)現(xiàn)免疫機(jī)制在其發(fā)病中起著重要作用，生物制劑針對免疫機(jī)制起作用，廣泛應(yīng)用于IBD患者的治療，抗腫瘤壞死因子—α制劑（抗TNF—α制劑）最早使用。由于IBD發(fā)病的異質(zhì)性和生物制劑的免疫原性，部分患者出現(xiàn)失應(yīng)答，新型生物制劑烏司奴單抗（UST）和維多珠單抗（VDZ）等，對失應(yīng)答患者顯示出較好的治療效果。

1 IBD的發(fā)病機(jī)制

IBD是遺傳背景下，環(huán)境因素、腸道菌群、腸黏膜屏障和機(jī)體免疫系統(tǒng)共同參與導(dǎo)致的慢性非特異性炎性疾病。長期吸煙、高飽和脂肪酸飲食、經(jīng)常使用抗生素以及腸道微生物感染等環(huán)境因素作用于具有遺傳易感性的個(gè)體，造成個(gè)體腸道菌群的紊亂，機(jī)體從而啟動(dòng)先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，造成腸黏膜屏障損傷口。腸黏膜屏障由腸上皮細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞等腸固有免疫細(xì)胞組成，在遇到外源性抗原和致病微生物后，樹突狀細(xì)胞啟動(dòng)促炎和抗炎信號，激活局部和循環(huán)中的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等炎癥細(xì)胞遷移到炎癥腸段，這一過程依賴于淋巴細(xì)胞表面的整合素與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子的相互識別。然后，聚集在腸黏膜的炎癥細(xì)胞繼續(xù)產(chǎn)生炎癥因子和黏附分子，包括腫瘤壞死因子—α（TNF—α）白介素—1β（IL—1β）、IL—12、IL—17以及IL—23等，這些炎癥因子招募更多的炎癥細(xì)胞聚集，產(chǎn)生級聯(lián)放大的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腸道炎癥持續(xù)存在。最終，腸黏膜中各種抗炎及促炎因子的失衡導(dǎo)致了腸黏膜損傷。研究發(fā)現(xiàn)參與CD和UC發(fā)病過程的免疫的細(xì)胞有所不同，CD主要由過量的Th1和Th17細(xì)胞免疫應(yīng)答介導(dǎo)，而UC主要由Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答介導(dǎo);不同患者參與發(fā)病過程的免疫應(yīng)答細(xì)胞不同，這導(dǎo)致IBD患者疾病表型及治療療效的差異121。

生物制劑通過抑制各種炎癥因子或者通過抑制炎癥細(xì)胞向腸道聚集發(fā)揮抗炎作用，前者如抗TNF-α制劑、抗IL-12/IL-23抗體及Janus 激酶（JAK）抑制劑等，后者如抗整合素抗體及1-磷酸鞘氨醇受體激動(dòng)劑等。臨床常用的幾種生物制劑包括抗 TNF-α制劑、抗 IL-12/IL-23抗體和抗整合素抗體。

2常用的生物制劑

2.1 抗TNF-α制劑

在活動(dòng)期 IBD 患者的血清中可檢測出高濃度的 TNF-α， TNF-α由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是一種強(qiáng)效的促炎因子，包括可溶型和膜結(jié)合型兩種形式，分別與 TNFR1和 TNFR2受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)，通過促進(jìn)凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及促進(jìn)細(xì)胞因子分泌等多種作用引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致腸黏膜發(fā)生炎癥損傷。抗 TNF-α制劑特異性結(jié)合TNF-α，通過中和或誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡以及形成調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞等機(jī)制抑制其引起的免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)并維持病情緩解[3]。近期研究還發(fā)現(xiàn)抗 TNF-α制劑可通過巨噬細(xì)胞 IL-10信號傳導(dǎo)發(fā)揮作用，而巨噬細(xì)胞無法對 IL-10信號應(yīng)答是部分 IBD 患者對抗 TNF-α制劑無反應(yīng)的可能機(jī)制之一[4]。抗TNF-α制劑以英夫利昔單抗（IFX）和阿達(dá)木單抗（ADA）最常用。IFX 可誘導(dǎo) IBD 患者實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)答，維持病情緩解，治療 IBD 效果顯著;ADA 誘導(dǎo)中重度 CD 患者12周及52周的臨床緩解率均高于安慰劑，兩者廣泛用于 IBD 患者的治療[5-6]。

2.2 抗IL-12/IL-23抗體

IL-12/IL-23是另一重要的炎性因子，由樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生，是異源二聚體細(xì)胞因子，兩者有共同的 p40亞基。IL-12和 IL-23與受體結(jié)合后，下游被激活的 JAK 信號通路引發(fā)一系列基因表達(dá)來發(fā)揮致病作用。IL-12可誘導(dǎo)初始 CD4+T 細(xì)胞向 Th1細(xì)胞分化， IL-23誘導(dǎo) T 細(xì)胞向 Th17細(xì)胞分化， Th1和 Th17細(xì)胞可產(chǎn)生γ-干擾素、IL-17和腫瘤壞死因子等炎癥因子，加重腸道炎癥反應(yīng)[7]。UST 可拮抗 IL-12/IL-23共有的 p40亞基，最早用于治療銀屑病，近幾年批準(zhǔn)用于治療 CD。UNITI-1試驗(yàn)納入對 TNF-α制劑治療無反應(yīng)的 CD 患者， UNITI-2納入傳統(tǒng)治療失敗的 CD 患者，完成 UNITI-l 及 UNITI-2誘導(dǎo)試驗(yàn)的患者進(jìn)入 IM- UNITI 試驗(yàn)維持治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受 UST 治療組第6周的反應(yīng)率及第44周的緩解率均高于安慰劑組[8]。安全性方面，對 CD 患者隨訪3年發(fā)現(xiàn)，UST 治療組患者年總不良事件、嚴(yán)重不良事件及嚴(yán)重感染發(fā)生率均和安慰劑組相似，安全性良好[9]。

2.3 抗整合素抗體

除了靶向炎性因子外，抑制炎癥細(xì)胞向腸道轉(zhuǎn)運(yùn)是生物治療的另一靶點(diǎn)，位于免疫細(xì)胞表面的整合素介導(dǎo)炎癥細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞和黏膜上皮細(xì)胞的緊密黏附，促進(jìn)炎癥細(xì)胞向腸黏膜遷移。表達(dá)于免疫細(xì)胞表面的整合素分為三類：α4β1整合素，α4β7整合素以及αEβ7整合素，分別與血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）、黏膜定位細(xì)胞黏附分子-1（MADCAM-1）以及上皮細(xì)胞鈣黏蛋白結(jié)合，負(fù)責(zé)將炎癥細(xì)胞運(yùn)送至指定部位。其中，α4β7整合素只表達(dá)于腸道特異性的淋巴細(xì)胞表面，通過與 MADCAM-1結(jié)合，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞遷移至腸黏膜[10]。VDZ 是一種抗α4β7整合素抗體，特異性阻斷α4β7整合素與胃腸道血管細(xì)胞黏附分子結(jié)合，抑制炎癥細(xì)胞向腸道聚集，減輕腸道炎癥反應(yīng)，具有腸道選擇性。與安慰劑組比較，VDZ 誘導(dǎo)中重度 UC 患者第6周的臨床反應(yīng)率和第52周的臨床緩解率均較高，而不良事件發(fā)生率兩者相似[11]。同樣，在 CD 患者中，觀察到 VDZ 在臨床反應(yīng)及緩解方面亦均優(yōu)于安慰劑[12]。長期的隨訪發(fā)現(xiàn) VDZ 感染事件的發(fā)生率和安慰劑相似，非感染事件最常見的為關(guān)節(jié)疼痛，發(fā)生率為2.9%，總體安全性良好[13]。

另一種抗整合素抗體那他珠單抗作用于整合素分子α4亞基，非特異性阻斷α4β1和α4β7整合素，除了抑制炎癥細(xì)胞向腸道遷移外，還可阻斷α4β1與 VCAM-1的相互作用，阻斷淋巴細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的歸巢，可能造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘，已很少使用。

3生物制劑的比較

生物制劑由于良好的療效及安全性廣泛應(yīng)用于臨床，其中抗 TNF-α制劑使用最廣。新型生物制劑和抗 TNF-α制劑比較是否更優(yōu)？雖然大部分患者對抗 TNF-α制劑反應(yīng)較好，但10%～30%的 CD 患者對抗 TNF-α制劑原發(fā)性無應(yīng)答，最初起效的患者中，20%～40%的患者出現(xiàn)繼發(fā)性失應(yīng)答[14]。對于失應(yīng)答患者，推薦進(jìn)行藥物濃度及抗抗體水平檢測以指導(dǎo)治療?？箍贵w水平不高時(shí)可考慮劑量強(qiáng)化及添加免疫抑制劑等重新誘導(dǎo)反應(yīng)，當(dāng)檢測到抗抗體效價(jià)較高時(shí)，下一步可考慮轉(zhuǎn)換治療，優(yōu)先進(jìn)行同類轉(zhuǎn)換還是直接轉(zhuǎn)向其他類別的生物制劑？回答這些問題需要進(jìn)行生物制劑的比較，回顧性研究首先對生物制劑的效果及安全性進(jìn)行了比較。

3.1? UC中生物制劑的比較

有研究[15]發(fā)現(xiàn) IFX 和 ADA 治療中重度 UC 患者第8周及第52周的臨床反應(yīng)率、臨床緩解率及不良事件發(fā)生率無顯著差異，但也有研究[16]發(fā)現(xiàn)ADA 治療嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)更高，不同的研究結(jié)果略有差異，但 IFX 和 ADA 對中重度 UC 患者似乎同樣有效。首個(gè)“頭對頭”的隨機(jī)對照研究對 VDZ 和抗TNF-α制劑進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)在第52周的臨床緩解和內(nèi)鏡改善方面， VDZ 均優(yōu)于 ADA[17]。且無論是在未接受過抗 TNF-α制劑治療還是在抗 TNF-α制劑治療失敗的患者中，無論是與 IFX 比較還是與ADA 比較， VDZ 均有優(yōu)勢[18]。安全性方面， VDZ組 UC 患者嚴(yán)重不良事件和嚴(yán)重感染的發(fā)生率顯著低于抗 TNF-α制劑組[19]。

3.2? CD中生物制劑的比較

研究發(fā)現(xiàn)無論是在抗 TNF-α制劑治療失敗還是在未使用過抗 TNF-α制劑治療的 CD 患者中， ADA 和 IFX 治療的臨床反應(yīng)率及緩解率均無差異，兩者療效相似，且不良反應(yīng)發(fā)生率無差異[20]。不同于 UC、CD 患者失應(yīng)答常見，生物制劑的免疫原性被認(rèn)為是失應(yīng)答的主要原因。IFX 是人鼠嵌合型的單克隆抗體，ADA 是全人源抗體，人源化抗體免疫原性低于嵌合型抗體，故理論上ADA 比 IFX 失應(yīng)答率更低，但是臨床中并未發(fā)現(xiàn)此優(yōu)勢[21]。而新型生物制劑和抗 TNF-α制劑的比較顯示，在失應(yīng)答的患者中，UST 組52周的臨床緩解率高于 VDZ 組，而感染及其他不良事件發(fā)生率兩者相似[22]。與抗 TNF-α制劑比較， UST仍有優(yōu)勢[23]。而 VDZ 與抗 TNF-α制劑比較，非感染性嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較低，臨床緩解兩者無明顯差異[24]。

總之，無論是在未接受過抗 TNF-α制劑治療的患者還是在既往失敗的患者中，VDZ 治療UC 的療效均優(yōu)于抗 TNF-α制劑，安全性更好，可作為中重度 UC 的一線治療。而 ADA 和 IFX治療 CD 療效相似，臨床上可以結(jié)合患者的實(shí)際情況進(jìn)行選擇。在抗 TNF-α制劑治療失敗的CD 患者中，相較于 VDZ 和抗 TNF-α制劑， UST療效更優(yōu);而 VDZ 與抗 TNF-α制劑相比安全性更好，提示 CD 患者在 IFX 治療失敗后，可以優(yōu)先考慮轉(zhuǎn)換為 UST 或者 VDZ，而不是同類的 ADA。

除了考慮療效及安全性，還應(yīng)考慮生物制劑的免疫原性、給藥方式、起效時(shí)間、治療持久性以及長期用藥的費(fèi)用問題。新型生物制劑的免疫原性低，抗抗體的發(fā)生減少，失應(yīng)答可能較少。給藥方式上，靜脈給藥患者長期的依從性優(yōu)于皮下給藥，但是皮下給藥更方便。起效時(shí)間上，腸道選擇性的 VDZ 起效慢于其他三個(gè)系統(tǒng)性作用的生物制劑。而對于有腸外表現(xiàn)的患者，如 CD 合并銀屑病的患者， UST 可能是其理想的選擇。來自美國的數(shù)據(jù)顯示在成本-效益方面抗 TNF-α制劑較新型生物制劑更有優(yōu)勢[25]，由于醫(yī)保政策的不同，生物制劑在我國 IBD 患者中的成本-效益有待進(jìn)一步研究。

4結(jié)語

生物制劑通過抑制過度激活的腸黏膜免疫反應(yīng)來治療 IBD。與抗 TNF-α制劑比較，新型生物制劑療效更優(yōu)、不良反應(yīng)更少，可以優(yōu)先考慮。未來仍需“頭對頭”的比較研究以闡明各種生物制劑的優(yōu)勢。

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（收稿日期：2021-05-18）