二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療妊娠期糖尿病對(duì)妊娠結(jié)局和半胱氨酸及胱抑素C的影響

劉學(xué)銘，彭舟麗，陳瑞瑞，范思新

（北京市順義區(qū)醫(yī)院，北京 101300）

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus， GDM）是一種臨床產(chǎn)科常見(jiàn)的妊娠期合并癥，Gao等[1]報(bào)道中國(guó)GDM 患病率為13.4%～26.7%，且呈現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)。若未采取有效治療，會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、羊水過(guò)多、巨大兒、胎兒窘迫、胎死宮內(nèi)、新生兒窒息、新生兒低血糖等不良結(jié)局，嚴(yán)重威脅母嬰健康[2]。胰島素用于治療GDM較成熟，但孕中晚期胰島素抵抗增加，單純應(yīng)用胰島素效果不理想。二甲雙胍作為胰島素增敏劑，已常規(guī)應(yīng)用于糖尿病患者，但在GDM中應(yīng)用較少[3-4]?；诖?，本研究旨在探究二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療妊娠期糖尿病對(duì)妊娠結(jié)局、半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、胱抑素-C（cystatin，Cys-C）的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年6 月至2020 年6 月本院收治的100 例妊娠期糖尿病患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為聯(lián)藥組與單藥組，每組50例。單藥組年齡22～38 歲，平均（29.13±2.35）歲；孕齡31～40 周，平均（34.13±4.22）周。聯(lián)藥組年齡23～37 歲，平均（29.23±2.39）歲；孕齡32～39 周，平均（34.21±4.32）周。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合妊娠期糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)、服糖后1、2 h血糖達(dá)到或超過(guò)5.1、10.0、8.5 mmol/L；產(chǎn)婦接受二甲雙胍、胰島素等治療；產(chǎn)婦及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、肝、腎、血液及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病產(chǎn)婦；存在嚴(yán)重意識(shí)障礙，精神病史產(chǎn)婦；妊娠前即有糖代謝異常疾病產(chǎn)婦。

1.2 方法 單藥組給予門(mén)冬胰島素注射液（NovoNordisk A/S，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150072，規(guī)格：3ml∶300 IU），用法用量：初始計(jì)量為0.3 IU/（kg·d），三餐前30 min皮下注射，后期可根據(jù)產(chǎn)婦血糖水平酌情調(diào)整劑量。聯(lián)藥組在單藥組基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023371，規(guī)格：0.5 g×20 s）治療，每次0.5 g，每天早晚兩次隨餐口服。兩組均連續(xù)治療至妊娠結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo) ①測(cè)量?jī)山M產(chǎn)婦治療前1 d及治療結(jié)束后血清Hcy及Cys-C含量。②比較兩組產(chǎn)婦妊娠結(jié)局，包括剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎膜早破。③比較兩組新生兒結(jié)局，包括低血糖、黃疸、窒息、巨大兒。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組產(chǎn)婦治療前后Hcy、Cys-C 水平比較 治療前1 d，兩組產(chǎn)婦Hcy、Cys-C水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，聯(lián)藥組Hcy、Cys-C 水平均低于單藥組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組產(chǎn)婦治療前后Hcy、Cys C水平比較（±s）Table 1 Comparison of Hcy and Cys C levels between the two groups of pregnant women before and after treatment(±s)

表1 兩組產(chǎn)婦治療前后Hcy、Cys C水平比較（±s）Table 1 Comparison of Hcy and Cys C levels between the two groups of pregnant women before and after treatment(±s)

注：Hcy，半胱氨酸；Cys-C，胱抑素-C

組別聯(lián)藥組（n=50）單藥組（n=50）t值P值Hcy（μmol/L）治療前14.51±0.32 14.52±0.61 0.103 0.918治療后8.14±0.38 10.71±0.44 31.258 0.000 Cys-C（mg/L）治療前1.38±0.21 1.39±0.54 0.122 0.903治療后0.61±0.13 0.96±0.16 12.005 0.000

2.2 兩組產(chǎn)婦妊娠結(jié)局比較 聯(lián)藥組剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓及胎膜早破發(fā)生率均低于單藥組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組產(chǎn)婦妊娠結(jié)局比較[n（%）]Table 2 Comparison of maternal pregnancy outcomes between the two groups of pregnant women[n（%）]

2.3 兩組新生兒結(jié)局比較 聯(lián)藥組新生兒低血糖、窒息、黃疸、巨大兒發(fā)生率均明顯低于單藥組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組新生兒結(jié)局比較[n（%）]Table 3 Comparison of neonatal outcomes between the two groups of infants[n(%)]

3 討論

妊娠期糖尿病病因不明，可能與胰島素抵抗有關(guān)，臨床上治療GDM 常采用胰島素。門(mén)冬胰島素是首個(gè)被美國(guó)FDA 和中國(guó)CFDA 批準(zhǔn)用于妊娠期的速效人胰島素類(lèi)似物，具有起效快、峰值高、作用時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)，可更好地控制餐后血糖[6-7]。但長(zhǎng)期應(yīng)用胰島素可能發(fā)生低血糖、體質(zhì)量增加、屈光不正等不良反應(yīng)，孕中晚期胰島素抵抗增加，胰島素需要量增加，可能發(fā)生胰島素抗藥性等不良反應(yīng)[8-9]。二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，通過(guò)抑制肝糖生成，增加無(wú)氧酵解，促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，可提高胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗。二甲雙胍與胰島素聯(lián)合用于治療GDM，可減少胰島素用量，減輕胰島素抗藥性，有助于控制產(chǎn)婦體質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)藥組剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓及胎膜早破發(fā)生率均低于單藥組（P＜0.05）。聯(lián)藥組新生兒低血糖、窒息、黃疸、巨大兒發(fā)生率均明顯低于單藥組（P＜0.05），與曲昌華[10]的研究結(jié)果一致。但二甲雙胍由于分子量低，可自由通過(guò)胎盤(pán)，服用后胎兒臍帶血及羊水中藥物濃度與母血中相似，因此，需進(jìn)一步研究應(yīng)用二甲雙胍對(duì)新生兒的遠(yuǎn)期影響。

Hcy 是一種人體內(nèi)的含硫氨基酸，為蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，臨床已證實(shí)Hcy 為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。李茂宇等[11]研究發(fā)現(xiàn)，Hcy 是影響母嬰不良結(jié)局發(fā)生的獨(dú)立因素，監(jiān)測(cè)妊娠期糖尿病孕婦血Hcy比監(jiān)測(cè)單次血糖可能更有助于判斷不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Cys-C在所有有核細(xì)胞中均能合成并穩(wěn)定分泌，經(jīng)腎臟代謝，Cys-C 可引起炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，血Csy-C可反映GDM患者的早期腎損傷情況，作為GDM早期腎損傷的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)記物。張慢添等[13]研究指出，Hcy、Cys-C是監(jiān)測(cè)產(chǎn)婦GDM病情進(jìn)展的可靠指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)藥組Hcy、Cys-C 水平均低于單藥組（P＜0.05），表明監(jiān)測(cè)Hcy及Cys-C可評(píng)估妊娠結(jié)局。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療妊娠期糖尿病產(chǎn)婦效果顯著，能有效降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率及產(chǎn)婦體內(nèi)Hcy、Cys-C 水平，值得臨床推廣應(yīng)用。