慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征重疊綜合征中醫(yī)證候研究

周謹(jǐn)希,詹少鋒,連樂燊,蔣紫云,周惠儀,陶海瀾

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510806；2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510080；3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)東莞醫(yī)院，廣東 東莞 523000；4. 東莞市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 東莞 523000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)均為臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，二者同時(shí)出現(xiàn)則命名為COPD-OSAHS重疊綜合征。COPD-OSAHS重疊綜合征的患者比起單純的COPD或OSAHS更容易誘發(fā)氣道阻塞導(dǎo)致缺氧及二氧化碳潴留，從而增加慢性肺源性心臟病、肺動(dòng)脈高壓等心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[1]，因此危害更大。流行病學(xué)研究也表明該病具有較高的發(fā)病率[1-2]，對(duì)我國的公共衛(wèi)生構(gòu)成嚴(yán)重的威脅，增加社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前西醫(yī)治療以機(jī)械通氣為主，存在一定局限性，因此發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，對(duì)該病進(jìn)行準(zhǔn)確辨證論治有重要意義，但目前針對(duì)COPD-OSAHS重疊綜合征的中醫(yī)證候研究極少且分析較為簡單[3]。故本文以綜合證候因子頻數(shù)分布、因子分析及聚類分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，采用回顧性研究的方式來探討剖析COPD-OSAHS重疊綜合征的中醫(yī)證候規(guī)律，為COPD-OSAHS重疊綜合征辨證論治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 2017年8月—2020年6月門診及住院的COPD-OSAHS重疊綜合征患者385例，其中來自廣州中醫(yī)藥大學(xué)東莞醫(yī)院179例，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院142例，東莞市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院64例。本研究經(jīng)過廣州中醫(yī)藥大學(xué)東莞醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(2017-018-C01)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)病史、危險(xiǎn)因素、體征檢查符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組對(duì)COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并且肺功能第1秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%(排除其他可能引起持續(xù)性氣流受限的疾病)，同時(shí)接受多導(dǎo)睡眠監(jiān)測顯示呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥5次/h可診斷為COPD-OSAHS重疊綜合征。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述COPD-OSAHS重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡40～69歲；③病歷資料符合中醫(yī)證候因子分析的提取要求。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡>70歲者；重度OSAHS必須手術(shù)治療、嚴(yán)重呼吸衰竭、服用鎮(zhèn)靜安眠藥物者；合并嚴(yán)重精神類疾病、急性心腦血管疾病、肺結(jié)核、肺癌、肺栓塞患者。

1.5提取資料內(nèi)容

1.5.1一般資料 身高、體重、性別、年齡、吸煙史、家族史等。

1.5.2臨床表現(xiàn) 咳嗽、咳痰、打鼾等癥狀及相關(guān)體征。

1.5.3中醫(yī)證候因子 參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[5]《中醫(yī)診斷學(xué)》[6]及文獻(xiàn)[7]中的關(guān)于肺脹及鼾癥的中醫(yī)證候因子。研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過內(nèi)部討論后制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的中醫(yī)證候因子采集表，表格涵蓋72個(gè)中醫(yī)證候因子，并對(duì)中醫(yī)證候因子進(jìn)行量化及因子分析。分析中關(guān)于咳嗽、咳痰、打鼾、日間嗜睡等容易劃分嚴(yán)重程度的癥狀按無、輕、中、重計(jì)為0，1，2，3分；對(duì)舌脈等無法劃分程度的體征則以無或有分別記為0，1分，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)相關(guān)證候因子的數(shù)據(jù)量化。

1.6質(zhì)量控制 對(duì)團(tuán)隊(duì)人員進(jìn)行為期半月針對(duì)COPD-OSAHS重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)中醫(yī)證候因子的定級(jí)培訓(xùn)。在界定出現(xiàn)爭議時(shí)由2位或以上正高級(jí)別的中醫(yī)師進(jìn)行判定。為確保病案質(zhì)量，在表格數(shù)據(jù)收集完成后還將由2位研究人員對(duì)病例數(shù)據(jù)進(jìn)行隨機(jī)檢查復(fù)核。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 由團(tuán)隊(duì)內(nèi)指定人員對(duì)收集的病案資料進(jìn)行整理，錄入并建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。除去出現(xiàn)頻率低于5%的中醫(yī)證候因子后對(duì)剩余中醫(yī)證候因子進(jìn)行KMO檢驗(yàn)及Bartlett球型檢驗(yàn)，驗(yàn)證通過后進(jìn)行因子分析及系統(tǒng)聚類。中醫(yī)證候因子設(shè)定為連續(xù)變量的形式進(jìn)行因子分析，取最大平衡值法進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，設(shè)定收斂迭代次數(shù)標(biāo)準(zhǔn)為<50次，按特征值>1的標(biāo)準(zhǔn)提取公因子，在旋轉(zhuǎn)迭代后的因子矩陣表格中根據(jù)載荷值選擇對(duì)公因子貢獻(xiàn)較大的中醫(yī)證候因子，貢獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)取>0.40，中醫(yī)證候因子按區(qū)間變量的形式進(jìn)行聚類分析，采用最遠(yuǎn)鄰因素法及平方歐式距離法的系統(tǒng)聚類方式[8]，為了保證舌脈及其他易分程度的癥狀體征等不同量級(jí)數(shù)據(jù)的可比性，對(duì)證候因子統(tǒng)一進(jìn)行Z-Score值衡量后再進(jìn)行聚類分析。同時(shí)比較因子分析與聚類分析的結(jié)果，最后結(jié)合近期文獻(xiàn)研究及團(tuán)隊(duì)臨床經(jīng)驗(yàn)討論排列組合公因子，分析證型。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 本研究對(duì)象中男282例，女103例；年齡(61.8±4.1)歲；病程(15.37±6.02)年；COPD病情分級(jí)分布：Ⅰ級(jí)79例，Ⅱ級(jí)72例，Ⅲ級(jí)127例，Ⅳ級(jí)107例；OSAHS病情分級(jí)分布：輕度117例，中度199例，重度69例。

2.2中醫(yī)證候因子分布情況 排除出現(xiàn)頻率小于5%的中醫(yī)證候因子指標(biāo)，得到66個(gè)中醫(yī)證候因子，其中打鼾、咳嗽、夜間憋醒、咳痰、食欲不振、乏力頻率均高于65%，表明COPD-OSAHS重疊綜合征證候因素以痰證為主，兼有瘀證；主要病位在肺，涉及脾腎，實(shí)證為主，可見虛證。見表1。

表1 385例COPD-OSAHS重疊綜合征患者中醫(yī)證候因子分布情況

2.3因子分析

2.3.1KMO檢驗(yàn)及Bartlett球型檢驗(yàn) KMO檢驗(yàn)及Bartlett球型檢驗(yàn)顯示KMO系數(shù)為0.858(0.80.9)，2=14 447.857,df=1 891,P<0.001，表明變量之間具有相關(guān)性，適合因子分析。

2.3.2公因子分析 共有14個(gè)公因子特征值>1，將其選作公因子，14個(gè)公因子累計(jì)貢獻(xiàn)率達(dá)65.36%，說明提取的公因子已經(jīng)包括COPD-OSAHS重疊綜合征的大部分中醫(yī)證候因子，根據(jù)載荷值(>0.40)選擇對(duì)公因子貢獻(xiàn)較大的中醫(yī)證候因子。見表2及表3。

表2 385例COPD-OSAHS重疊綜合征患者中醫(yī)證候因子分析時(shí)公因子特征值及累積貢獻(xiàn)

表3 385例COPD-OSAHS重疊綜合征患者中醫(yī)證候因子分析時(shí)每組公因子的主要中醫(yī)證候因子

2.4聚類分析 中醫(yī)證候因子按區(qū)間變量的形式進(jìn)行聚類分析，66個(gè)中醫(yī)證候因子被劃分為5類，樹狀圖最下方的分類為咳嗽、咳痰、打鼾等各證型共有證候集簇，故不將其納入證型歸類，結(jié)合因子分析碎石圖(見圖1)，提示旋轉(zhuǎn)前的前4個(gè)公因子斜率較大，差異性最為明顯，累計(jì)貢獻(xiàn)率增長快，說明這4個(gè)公因子都存在明顯不同，具有特征性的證候因子，旋轉(zhuǎn)后的公因子經(jīng)整理后亦可歸納為4種證型，可見中醫(yī)證候因子聚類及因子分析降維結(jié)果大致相同。結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)討論后，認(rèn)為以下4類較符合臨床實(shí)際，類1對(duì)應(yīng)公因子3，5，9，類2對(duì)應(yīng)公因子6，7，8，類3對(duì)應(yīng)公因子1，4，12，13，類4對(duì)應(yīng)2，10，11，14，見圖2及表4。

表4 385例COPD-OSAHS重疊綜合征患者中醫(yī)證候因子聚類分析類別及公因子組合對(duì)應(yīng)的證型及特點(diǎn)

3 討 論

研究表明，國外OSAHS患者中同時(shí)患有COPD的占11%，而國內(nèi)這個(gè)比率則有40%之高[1]。成年普通人群COPD-OSAHS重疊綜合征的患病率接近1%，目前我們國家沒有相關(guān)這方面大規(guī)模的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)，若以歐美等國COPD-OSAHS重疊綜合征的患病率來計(jì)算，我國目前至少也有1千多萬人口患有COPD-OSAHS重疊綜合征[2]。目前對(duì)COPD-OSAHS重疊綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不明確，診綜合征比單純的COPD或OSAHS對(duì)患者的危害更大，存在更為明顯的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)[9-10]。在治療方面，COPD-OSAHS重疊綜合征主要使用支氣管擴(kuò)張劑吸入及無創(chuàng)正壓通氣等對(duì)癥處理，但支氣管擴(kuò)張劑在臨床使用中可能出現(xiàn)吸入相關(guān)的支氣管痙攣、口干、胃腸蠕動(dòng)紊亂，甚至心律失常[11]，而夜間無創(chuàng)通氣常帶來憋悶感、胃腸脹氣、面部壓傷等并發(fā)癥[12]，給患者增加不適，且療效與患者的配合度密切相關(guān)，臨床上并非所有COPD-OSAHS重疊綜合征患者都能耐受且配合無創(chuàng)正壓通氣治療，故西醫(yī)治療有一定局限性。因此研究中西醫(yī)治療COPD-OSAHS重疊綜合征，對(duì)提高療效、緩解患者與社會(huì)負(fù)擔(dān)有著重要的意義。然而在證候研究方面，COPD-OSAHS重疊綜合征的資料極少，研究方法較為簡單[3]。故本研究從COPD-OSAHS重疊綜合征的證候規(guī)律角度展開探討，希望對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療COPD-OSAHS重疊綜合征有所貢獻(xiàn)。

作為中醫(yī)證候?qū)W研究的常規(guī)手段，在數(shù)據(jù)無誤的情況下，因子分析結(jié)合聚類分析所得出的結(jié)論往往具備相當(dāng)高的可信度，因子分析能將相同本質(zhì)的變量歸入一個(gè)因子，可減少變量的數(shù)目，聚類分析則能將類內(nèi)的相似性盡可能增大而使類間的相似性降到最低，從而分離出最基本的證型[13-14]。本研究結(jié)果顯示，COPD-OSAHS重疊綜合征的常見證候有4種，其中痰熱壅肺占25.7%、痰濕蘊(yùn)肺占23.3%、痰瘀互結(jié)占26.7%，肺腎氣虛占24.1%。其中與痰有關(guān)的證候占75.84%，以痰瘀互結(jié)證為最常見證候，總計(jì)103例，可見COPD-OSAHS重疊綜合征主要由“痰”為主要病理因素，以痰瘀互結(jié)最常見，病性以實(shí)證為主，虛實(shí)夾雜，病位以肺，涉及脾腎。

COPD-OSAHS重疊綜合征在中醫(yī)學(xué)典籍中并無對(duì)應(yīng)典籍，但COPD和OSAHS二者則可以根據(jù)癥狀體征將其分別歸類為“肺脹”及“鼾癥”。肺脹的病機(jī)歷代醫(yī)家均有不同見解，首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中《靈樞·脹論》“肺脹者，虛滿而喘咳”，提出肺脹“虛”“滿”的特點(diǎn)。金元時(shí)期朱丹溪的《丹溪心法·咳嗽》說：“肺脹而嗽，或左或右不得眠，此痰挾瘀血礙氣而病?！边M(jìn)一步完善了《黃帝內(nèi)經(jīng)》中關(guān)于肺脹“滿”的觀點(diǎn)，所謂“滿”即痰瘀互結(jié)，阻礙肺氣[5],深化了痰瘀互結(jié)理論在肺脹證治中的地位。鼾癥則多因平素脾氣虛弱，外感六淫邪氣，導(dǎo)致脾失健運(yùn)之職，水谷精微不化而痰濁內(nèi)生，母病及子，痰邪上犯于肺，遏于咽喉氣道，阻滯氣機(jī)，發(fā)為鼾聲[15]。正如《景岳全書》中記載：“有氣體素弱,不耐勞倦而傷胃氣者。凡中氣內(nèi)虛,疼痛外逼,……以致聲如鼾睡,痰如拽鋸。”總而言之，古代醫(yī)家對(duì)肺脹和鼾癥的病因病機(jī)分析均會(huì)著眼于“痰”，故在COPD和OSAHS 的發(fā)病中，“痰”是二者的共同致病因素，但COPD更強(qiáng)調(diào)肺氣本虛，內(nèi)生痰濁，多為本虛標(biāo)實(shí)證；而OSAHS則更著重強(qiáng)調(diào)痰證本身及邪、瘀引起的氣機(jī)不利，這與現(xiàn)代學(xué)者研究相一致[16-17]。本研究中發(fā)現(xiàn)COPD-OSAHS重疊綜合征與痰有關(guān)的證候也占75.84%，兼具COPD及OSAHS的特征，但相對(duì)而言更接近COPD，COPD-OSAHS重疊綜合征相對(duì)單純的OSAHS氣虛證候出現(xiàn)頻率更高[18]，且其氣虛的證候分布與COPD接近[16]。痰邪伏肺，壅滯氣道所致的打鼾、夜間憋醒等氣機(jī)不利證候出現(xiàn)頻率及嚴(yán)重程度相對(duì)于單純的COPD更高[19]。究其原因，本研究納入的COPD-OSAHS重疊綜合征對(duì)象，平均年齡62歲，多為高齡患者，加之疾病久治不愈，失治誤治，肺腎體用皆敗，肺不布津，聚濕生痰，痰郁而化熱，或妨礙血運(yùn)，痰瘀交阻，出現(xiàn)痰熱壅肺、痰濕蘊(yùn)肺、痰瘀互結(jié)等實(shí)證。故雖然其病多實(shí)證，但本質(zhì)上其痰源于肺脾腎虛，所以COPD-OSAHS重疊綜合征臟虛蘊(yùn)痰的本質(zhì)不同于單純OSAHS的實(shí)火痰瘀，更接近于COPD的本虛標(biāo)實(shí)，存在更明顯的氣虛證候，部分病例甚至可有虛實(shí)夾雜的證候，如氣虛痰阻、氣虛血瘀等，病機(jī)復(fù)雜。單純的OSAHS患者除久病體虛外，外感邪氣、飲食失節(jié)亦是其重要發(fā)病原因[15]，就氣虛的表現(xiàn)而言不及COPD-OSAHS重疊綜合征明顯。此外，COPD-OSAHS重疊綜合征帶有較多“氣機(jī)不利”特征的中醫(yī)證候因子，如打鼾(91%)、夜間憋醒(78%)、咽部異物感(43%)等，分析原因考慮為COPD患者本虛為主，痰邪多伏于肺間，正如《諸病源候論》中記載“邪伏則氣靜”，而COPD-OSAHS重疊綜合征患者實(shí)多虛少，痰邪不僅伏于肺臟，更易與其他實(shí)邪相合，壅遏氣道，導(dǎo)致肺氣上逆，痰氣互結(jié)于氣道，咽部如窒，呼氣不利則發(fā)為鼾眠、夜間憋醒、咽喉異物感。因此，COPD-OSAHS重疊綜合征患者相較COPD存在更為明顯的氣機(jī)不利證候，但因其本虛特質(zhì)也較單純的OSAHS更容易出現(xiàn)氣虛證候。故在治療上要把握其臟虛蘊(yùn)痰的特點(diǎn)，補(bǔ)氣祛痰以調(diào)暢氣機(jī)，隨證兼用燥濕、清熱、活血化瘀及扶正補(bǔ)虛之法。

綜上所述，本研究對(duì)COPD-OSAHS重疊綜合征的證候分型做出了一定的探討，為臨床治療該疾病提供了一定的理論依據(jù)，但本研究尚存在不足之處：首先因時(shí)間及經(jīng)費(fèi)的有限，研究范圍僅局限于珠三角地區(qū)，而珠三角地區(qū)多濕多雨，當(dāng)?shù)鼐用穸嘁娞禎狍w質(zhì)，對(duì)本研究結(jié)果存在一定影響；其次，本研究選用回顧性研究的方式，相較橫斷面調(diào)查，前者所采集的中醫(yī)證候因子可信度不如后者；再者，雖然本研究采用因子分析結(jié)合聚類分析的方式將COPD-OSAHS重疊綜合征的中醫(yī)證型分為4種，但受限于研究范圍及聚類分析本身缺陷[14]，臨床中該疾病患者病性多虛實(shí)夾雜，本研究僅將基礎(chǔ)證型分類，未進(jìn)一步分離出復(fù)雜證候、復(fù)合證型，且因極少數(shù)證候因子與多種證型均有關(guān)聯(lián)，單獨(dú)證型中的證候因子在少數(shù)個(gè)案中難免存在極少量次要、不相關(guān)、甚至完全相反的證候因子，影響了此次研究的嚴(yán)謹(jǐn)性。因此針對(duì)COPD-OSAHS重疊綜合征的中醫(yī)證候分型，有必要在多地進(jìn)行大規(guī)模的橫斷面調(diào)查，進(jìn)一步完善該疾病的相關(guān)研究，在此次4種基本證型的基礎(chǔ)上組合或細(xì)分更詳細(xì)的證型，更好地指導(dǎo)COPD-OSAHS重疊綜合征的診治。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。