卒中后抑郁中醫(yī)治療及其機制研究進展

呂 紅,趙凌霄,閆詠梅

(1. 陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712000；2. 陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是繼發(fā)于腦卒中后的一種最常見的精神障礙類疾患，主要臨床表現(xiàn)為情緒低落、興趣減退、淡漠遲鈍、食欲減退等，甚至出現(xiàn)幻想、妄想、自殺等心理傾向及行為[1]。其發(fā)生機制眾說紛紜，尚無定論，目前研究最多的是“原發(fā)內源性機制”和“應激反應性機制”兩種假說[2]。原發(fā)內源性機制即神經(jīng)生物學機制，主要包括單胺類神經(jīng)遞質學說、神經(jīng)營養(yǎng)因子學說、炎性反應學說、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)失調學說、腦-腸軸失衡學說等[3-4]。應激反應性機制即社會心理學機制，與患者情志、心理狀態(tài)密切相關。流行病學調查顯示腦卒中患者抑郁發(fā)病率超過1/3[5]，其中3個月內發(fā)病率可高達58.6%，并呈逐年上升的趨勢[6]，且伴有抑郁的腦卒中患者致殘程度及病死率更高[7-8]。目前臨床常規(guī)治療多用西醫(yī)類抗抑郁藥，但其不良反應大、賴藥性強、易反復、安全性飽受爭議，因此尋找更加有效的治療方案亟待解決，亦成為現(xiàn)今中西醫(yī)神經(jīng)內科醫(yī)師及學者們研究的熱門話題。

目前大多中醫(yī)醫(yī)師認為PSD是“因病致郁”，其病機是基于中風臟腑陰陽失調，氣血逆亂基礎上，加之情志不調，導致肝郁氣滯，痰瘀互結，上擾心腦而致[9]。中醫(yī)在治療PSD方面有著很好的療效，且規(guī)避了西藥不足之處，深受患者信賴。目前中醫(yī)研究更加深入，許多學者通過臨床試驗及動物實驗證實中醫(yī)方法可通過調節(jié)人體生理病理機制以達到治療效果。筆者查閱近5年文獻，總結中醫(yī)治療PSD及其機制研究進展，以圖臨床醫(yī)師更方便快捷地尋找到靶向、高效、針對性治療方案，及時解除患者痛苦，現(xiàn)綜述如下。

1 中醫(yī)治療PSD及其機制研究進展

1.1中藥復方通過調節(jié)神經(jīng)生物學機制治療PSD

1.1.1中藥復方通過改善單胺類神經(jīng)遞質治療PSD 在PSD的眾多發(fā)病機制學說中，“單胺類神經(jīng)遞質”學說目前認可度最高。有大量研究發(fā)現(xiàn)卒中后5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)等單胺類神經(jīng)遞質降低與PSD發(fā)生密切相關[10]。中藥復方可通過調節(jié)單胺類神經(jīng)遞質而治療PSD。陳慧敏[11]采用解郁煎(有補益臟腑、祛痰解郁、活血化瘀)治療34例PSD患者，對照組予草酸艾司西酞普蘭治療，結果顯示2組治療后血清NE、5-HT水平較治療前明顯升高，治療組總有效率為97.06%，高于對照組的73.53%，說明草酸艾司西酞普蘭、解郁煎均可通過升高NE、 5-HT改善PSD患者抑郁癥狀，解郁煎改善癥狀效果更明顯；對照組出現(xiàn)的便秘、口干、惡心嘔吐、食欲減退等不良反應，治療組患者并未出現(xiàn)不良反應，說明解郁煎較西藥草酸艾司西酞普蘭不良反應少。一項隨機雙盲對照臨床觀察試驗結果顯示：疏肝安神方可有效改善肝氣郁結型中重度PSD患者抑郁癥狀、中醫(yī)證候、神經(jīng)缺損功能，且可明顯升高血清5-HT、NE含量，作用時間較西藥更長、安全性能更高[12]。吳春嵐等[13]采用酶聯(lián)免疫吸附(Elisa)法及聚合酶鏈式反應(PCR)技術檢測氟西汀及逍遙解郁方低、高劑量連續(xù)灌胃28 d的50只PSD模型大鼠血清5-HT及海馬5-羥色胺1A受體(5-HT1AR)、5-羥色胺2A受體(5-HT2AR)含量，結果顯示逍遙解郁方可通過上調5-HT1AR mRNA，下調5-HT2AR mRNA表達來增加PSD大鼠5-HT含量、改善抑郁癥狀。陳勁新等[14]研究發(fā)現(xiàn)腦心通膠囊(具平衡陰陽、調節(jié)氣血、化瘀通絡效果)可通過升高5-HT、NE水平治療PSD，且其抑郁復發(fā)率為3.33%，顯著低于常規(guī)治療組的21.43%，藥效更持久、預后更佳。藥理試驗研究證實該藥可降低血液黏度、增加腦部血流供應，而較常規(guī)治療療效更好、藥效更持久的原因可能是：腦心通促進腦血流供應腦組織，而使受損病灶修復、突觸恢復、傳導通路重新建立，有利于單胺類神經(jīng)遞質的釋放及功能恢復，而西藥是通過單純增加體內單胺類神經(jīng)遞質的含量達到治療目的。

1.1.2中藥復方通過改善神經(jīng)營養(yǎng)因子治療PSD“神經(jīng)營養(yǎng)因子假說”認為腦前額葉皮質和海馬損傷，大量的神經(jīng)元凋亡，導致神經(jīng)營養(yǎng)因子降低，最終造成抑郁的出現(xiàn)。有研究顯示，調節(jié)情緒的海馬及皮質區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)生長因子(NGF)下降，則會引起PSD發(fā)生[15]。大量臨床及動物研究顯示中藥復方可通過增加BNDF、NGF含量、海馬酪氨酸激酶受體B(TrkB)表達、ERK-CREB-BDNF信號通路表達等來促進神經(jīng)元恢復及可塑性，改善PSD患者焦慮、抑郁癥狀，提高學習記憶能力，增強神經(jīng)功能恢復。許可可[15]使用黛力新聯(lián)用解郁丸干預36例PSD患者，對照組予黛力新，結果提示解郁丸聯(lián)合黛力新治療肝郁脾虛型PSD較單純使用黛力新效果更好(總有效率91.7% vs 63.9%)，且能更好地升高BDNF水平而發(fā)揮抗抑郁作用；安全監(jiān)測及不良反應記錄顯示治療組未出現(xiàn)任何不良反應，但對照組出現(xiàn)失眠、口干、輕微頭痛等不良癥狀，故中藥解郁丸較西藥黛力新在治療PSD時不良反應發(fā)生率更低，安全性能更高。蔡麗[16]通過隨機雙盲對照試驗結果顯示，具有滋陰補腎、活血祛瘀、豁痰解郁功效的神經(jīng)復元方可提高BDNF含量，修復神經(jīng)功能缺損及有效改善PSD患者的抑郁癥狀(總有效率94.8%)和焦慮癥狀(總有效率73.7%)。蔡麗[16]研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)復元方可改善PSD患者的抑郁狀況，促進患者神經(jīng)功能恢復，改善日常生活能力，機制可能與顯著提升海馬BDNF含量及其特異性高親和力受體TrKB mRNA表達，增強海馬神經(jīng)元突觸可塑性，顯著提高海馬齒狀回DG區(qū)的突觸可塑性相關蛋白(SYNI)和SYNA表達水平有關。李寶玲等[17]研究發(fā)現(xiàn)疏腦解郁湯(其活血理氣、疏肝解郁、化痰寧心功效)可明顯增強PSD大鼠海馬BNDF、Trkb、NGF的表達，改善PSD大鼠的抑郁癥狀。趙兵兵[18]研究發(fā)現(xiàn)解郁寧神湯可通過ERK-CREB-BDNF信號通路促進BDNF含量增加，保護神經(jīng)元存活，改善郁火脾虛型PSD大鼠抑郁行為。

1.1.3中藥復方通過調節(jié)炎癥因子治療PSD 腦卒中發(fā)生后往往伴隨著一系列炎性反應，炎癥因子在其發(fā)生發(fā)展過程中起著非常重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)作為腦卒中最常見并發(fā)癥之一的PSD，亦與炎癥因子密切相關[19]。王旭生等[20]發(fā)現(xiàn)PSD模型大鼠海馬IL-1β、TNF-α mRNA表達及血清IL-17A水平均較卒中模型大鼠高。中醫(yī)所描述的“氣、痰、瘀、火”致病因素與西醫(yī)PSD炎性反應病理因素有相通之處，研究顯示使用“疏肝解郁理氣、化痰祛瘀清熱”等法可以降低PSD患者血清炎癥因子水平，防止其通過血腦屏障進入神經(jīng)系統(tǒng)，抑制炎癥級聯(lián)反應，調節(jié)全身免疫反應，從而起到對抑郁等負性情緒的調控作用。梁婉桂等[21]選取100例PSD患者進行隨機分組，治療組予行氣解郁方(有疏肝解郁、清心安神功效)，對照組予氟哌噻噸美利曲辛片，治療7周后結果顯示2組漢密爾頓抑郁量表(HAMD)得分、神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)得分、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子(TNF-α)水平均顯著低于治療前，且治療組各指標水平顯著低于對照組，其總有效率為96.0%，高于西藥對照組的80.0%，提示行氣解郁方較氟哌噻噸美利曲辛片改善PSD患者血清炎癥因子水平、緩解神經(jīng)功能、抑郁癥狀效果更佳。王秋燁[22]研究發(fā)現(xiàn),使用“疏肝理氣、清熱化瘀法”治療PSD 患者2周后血清炎癥因子水平均顯著降低、各項評分均有改善，且改善趨勢愈加明顯，這種優(yōu)勢一直保持至第8周。趙賓彥等[23]觀察了疏肝解郁活血通腑法治療PSD的臨床療效及對血清炎癥因子的影響，納入94例PSD患者，在常規(guī)治療及康復基礎上加用大柴胡湯合桂枝茯苓丸(疏肝解郁、活血通腑)治療，結果顯示該法可通過降低患者血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)和TNF-α的水平而達到治療PSD效果。

1.1.4中藥復方通過調節(jié)HPA軸治療PSD 下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA 軸)屬于神經(jīng)內分泌系統(tǒng)重要組成部分，其可參與協(xié)調人體的情緒、行為及神經(jīng)系統(tǒng)內環(huán)境穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)HPA軸異常激活是PSD發(fā)生的原因之一[24]。聶本剛等[25]研究發(fā)現(xiàn)PSD患者血漿皮質醇(Cor) 、促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質激素(ACTH)的含量明顯高于非PSD患者和正常人。李鈺婷等[26]將60只PSD模型大鼠隨機分為正常對照組，模型組，氟西汀組，解郁安神顆粒組，柴芍安神解郁顆粒高、低劑量組，連續(xù)灌胃8周后，柴芍安神解郁顆粒高、低劑量組大鼠曠場試驗行為學評分均增高，血清中CRH、ACTH、CORT含量均下降，海馬BDNF含量、磷酸肌醇3激酶(PI3K)、蛋白激酶(Akt)、核糖體蛋白S6激酶α1(RPS6KA1)蛋白表達增加，提示柴芍安神解郁顆粒可通過抑制HPA軸的亢奮而達到治療PSD效果，分析其原因可能與HPA軸可上調海馬BDNF的含量及PI3K、Akt、RPS6KA1蛋白表達，從而減少腦神經(jīng)元細胞的凋亡有關。

1.1.5中藥復方通過調節(jié)腦-腸軸治療PSD 上世紀末期，美國研究者于“腸神經(jīng)系統(tǒng)”的基礎上提出“腦-腸軸”雙向功能性通道概念，人體腦與胃腸道可通過中樞神經(jīng)、神經(jīng)-內分泌、免疫、腸道菌群等進行雙向調節(jié)及影響[27-28]。在此基礎上研究者們更加深入研究，將腦-腸軸與人認知和情感中樞相聯(lián)系，證實伴有抑郁的卒中患者可加重胃腸道癥狀，PSD的發(fā)生與“腦-腸軸”具有一定的聯(lián)系[29]。中醫(yī)亦認為腦與脾胃、大腸相關聯(lián)，《靈樞·動輸》曰：“胃氣上注于肺，其悍氣上沖頭者……入絡腦?！逼⑽高\化水谷精微而上榮腦絡，說明脾胃與腦相互聯(lián)系[30]。吳志敏等[31]基于腦-腸軸理論觀察解郁1號方聯(lián)合大黃膏敷臍治療腦卒中后抑郁效果，結果顯示解郁1號方聯(lián)合大黃膏敷臍治療PSD的臨床療效顯著，且5-HT、NE水平明顯提高，究其機制可能與腦-腸軸上調5-HT、NE的表達有關。冀旭艷[32]基于“腦-腸軸”理論，采用隨機、陽性藥物平行對照法觀察了口服疏腦解郁湯治療氣郁血瘀痰阻型PSD患者的療效，結果提示該方能通過調節(jié)患者腸道菌群的活性及多樣性來改善患者神經(jīng)功能及抑郁癥狀。張恒嘉[29]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽Y(NPY)與P物質(SP)可調控人體情緒、心理活動以及胃腸道功能，故繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)疏腦解郁湯可升高氣郁血瘀痰阻型PSD患者血清NPY水平及降低SP含量，通過“腦-腸軸”改善臨床癥狀，并發(fā)現(xiàn)HAMD抑郁評分與NPY含量呈負相關，與血清SP含量呈正相關。

1.2針灸通過調節(jié)神經(jīng)生物學機制治療PSD 針刺治療腦病可擴張血管、增加腦血流量、改善灌注，亦可通過調節(jié)大腦皮質中樞興奮和抑制過程，使腦內各種神經(jīng)遞質、細胞因子趨于平衡[33]。針灸在治療PSD上亦具優(yōu)勢。李思等[33]運用養(yǎng)血柔肝針(具養(yǎng)血柔肝、疏肝平肝功效)針刺治療30例PSD患者，對照組口服鹽酸氟西汀，治療4周后患者血漿5-HT含量升高，針刺組總有效率為90.0%，明顯高于西藥組的66.7%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。周媛等[34]通過針刺辨證聯(lián)合茯苓竹茹湯治療48例PSD患者，與常規(guī)西藥治療比較，總有效率更高(93.75% vs 79.17%)，NE、DA、5-HT含量升高更明顯。常雪利等[35]采用臨床隨機對照試驗研究顯示，通督調神針法可改善PSD患者神經(jīng)功能、抑郁情緒、生活質量以及生活自理能力，且其療效比單純使用鹽酸氟西汀更佳，其治療機制可能是通過降低血清 Cor、IL-2、IL-6炎癥因子水平、調節(jié)免疫反應。王波等[36]證實醒神啟閉針刺法不僅可以通過升高5-HT、BDNF、NGF 神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，亦可以通過降低IL-23、IL-1β、IL-2炎癥因子水平改善PSD患者癥狀。蔡媧等[37]從動物實驗證實電針(選穴：百會、神庭，功效：調神醒腦開郁)可減少PSD模型大鼠促炎因子表達，減少細胞氧化應激反應，降低線粒體損傷，從而減少腦細胞凋亡，達到抗抑郁及神經(jīng)功能恢復作用。

2 中醫(yī)情志護理通過反應性機制治療PSD

反應性機制學說主要由于患者卒中后機體功能減退甚至喪失、行動需要幫助、生活能力下降，在社會、家庭中的地位、角色與患病前的落差而出現(xiàn)消極、負面情緒，久而久之發(fā)展成為心理障礙[2]。中醫(yī)致病因素中“七情過極”非常重要，其與西醫(yī)“反應性機制學說”有異曲同工之妙。中醫(yī)學認為人有七情變化，通過情志護理可調暢全身氣機，以達到臟腑平和、陰陽平衡狀態(tài)[38]。信馨等[38]將40例PSD患者在常規(guī)護理基礎上加用中醫(yī)情志護理，其中主要包括五情相勝法、音樂情志刺激法、安神靜志及穴位按摩，干預后觀察組心理韌性(CD-RISC)評定中自強、樂觀、堅韌得分及自我效能感(GSES)評分均高于對照組，HAMD評分低于對照組，結果提示中醫(yī)情志護理較常規(guī)護理更有利于提高卒中后抑郁患者的心理韌性水平，緩解抑郁狀態(tài)。楊穎等[39]采用常規(guī)治療加用中醫(yī)情志調理干預80例PSD患者，對照組給予常規(guī)治療，治療6周后觀察發(fā)現(xiàn)研究組HAMD、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、中醫(yī)癥狀積分均顯著低于對照組(P<0.05) ，其總有效率為82.5%，顯著高于對照組的66.2%。

3 其他中醫(yī)治療PSD及其機制研究

3.1重復經(jīng)顱磁刺激療法 重復經(jīng)顱磁刺激療法(rTMS)可通過增加人體腦內神經(jīng)遞質水平，調節(jié)管理情緒的腦神經(jīng)環(huán)路的腦電節(jié)律，增強管控情緒的皮質、海馬等部位的神經(jīng)可塑性，促使腦血流量重新分布，從而達到治療PSD作用[40]。劉雙潔等[41]采用氟哌噻噸美利曲辛和高頻rTMS治療60例PSD患者，對照組給予氟哌噻噸美利曲辛和偽刺激，治療10周后結果提示治療組臨床效果顯著，究其機制可能是高頻rTMS可升高血清5-HT、NE、NPY及BDNF水平而發(fā)揮治療PSD作用，且其不良反應不明顯。

3.2音樂療法 《內經(jīng)·素問》曰: “天有五音，人有五臟……此人與天地相應者也?！蔽逡魧迮K，人對五音不同感知回饋于大腦，令大腦內的腎上腺素及去甲腎上腺素分泌減少，一氧化氮增多，神經(jīng)細胞興奮，產(chǎn)生積極情緒，治療PSD。裴蕾等[42]納入60例PSD患者，在常規(guī)治療基礎上加用子午流注擇時五音療法，選取《天韻五行樂》，其樂調以角、宮、徵、羽、商為主，中醫(yī)醫(yī)師四診合參對患者進行辨證分型并給予相對應五音，治療8周后結果提示：在常規(guī)治療基礎上給予子午流注擇時五音療法治療PSD療效更好，可通過提高血清5-HT、DA水平有效改善患者抑郁癥狀。陳海生[43]研究發(fā)現(xiàn)音樂療法聯(lián)合常規(guī)治療可進一步改善青年PSD患者的情緒障礙，對緩解其精神癥狀、神經(jīng)功能缺損癥狀有一定的臨床療效，可起到一定的康復作用。

4 小 結

現(xiàn)代醫(yī)學大多注重提高卒中患者生存率，改善意識、行動、語言等方面，卻忽視了卒中后患者低落、淡漠等負面情緒，久而久之不僅導致患者生活不幸福，且提高致殘程度及病死率，故治療及改善PSD患者臨床癥狀亟待解決。PSD發(fā)生機制復雜，由多種機制相互作用而成，中醫(yī)在治療PSD方面獨具特色，治法新穎，除了中藥復方之外，針灸、情志護理、磁療法、音樂療法等亦可從生理、病理、心理學等多種機制發(fā)揮作用，從而改善抑郁癥狀及中醫(yī)證候、增強神經(jīng)功能恢復、提高學習記憶能力、改善生活質量。且通過臨床及動物研究證實中醫(yī)治療方法較西藥療效更好，持續(xù)時間更長，不良反應更少，安全性更高，為臨床醫(yī)師提供了靶向、高效、個體化治療方案，亦為未來中醫(yī)更深一步研究PSD診斷、治療、病理機制等奠定了重要基礎。筆者在整理近5年最新文獻過程中發(fā)現(xiàn)，動物實驗存在實驗條件、經(jīng)費預算等客觀因素及實驗技術均一性很難保證、統(tǒng)計方法存在差異等主觀因素的不足，臨床試驗存在樣本量少、納入標準不完全一致、隨訪缺乏、回顧性研究少等不足，這些均是目前研究的重點、難點，需要及時改進、攻克，以便未來進行更加準確、深入的研究，為全國甚至全世界PSD患者帶來福音。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。