益腎祛痰活血法治療血管性癡呆的有效性與安全性評價*

董新剛，蘆錳，趙云，李偉峰，3

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；3.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008

作為癡呆的第二大類型疾病，血管性癡呆極有可能伴隨人口老齡化進(jìn)程不斷加劇和腦血管病發(fā)病率持續(xù)攀升，逐步取代阿爾茨海默病成為老年性癡呆的最大發(fā)病因素和嚴(yán)重威脅中老年人身心健康的重大疾病之一[1]。目前，西醫(yī)治療血管性癡呆以干預(yù)危險因素，改善腦組織代謝循環(huán)和影響膽堿能系統(tǒng)的藥物為主，但價格昂貴、針對性不強(qiáng)、不良反應(yīng)多、服用周期長、治療效果欠佳等問題卻普遍存在。中醫(yī)藥在延緩癡呆發(fā)展進(jìn)程，提高生存質(zhì)量方面獨(dú)具特色和優(yōu)勢。第五批全國名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師黎少尊針對本病提出了“三元絡(luò)腦”學(xué)說[2]，認(rèn)為本病發(fā)生發(fā)展與腎虛、痰濁、瘀血密切相關(guān)[3]。

本研究以文獻(xiàn)研究為基礎(chǔ)，運(yùn)用Cochrance系統(tǒng)評價方法，對益腎祛痰活血法治療血管性癡呆開展系統(tǒng)評價，為中醫(yī)藥防治血管性癡呆提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)設(shè)計：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)或雖未說明具體方法但有隨機(jī)字樣的臨床試驗(yàn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)參照《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[4]、《中藥西藥臨床研究指導(dǎo)原則》中呆病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；西醫(yī)參照中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)分會制定的《血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)》等，符合以上中西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)之一者。干預(yù)措施：對照組為西藥常規(guī)治療、空白對照組或相類似者。試驗(yàn)組給予益腎祛痰活血類方藥或聯(lián)合西藥治療，劑型不限；益腎祛痰活血法界限：文獻(xiàn)中明確提出以益腎祛痰活血為主要治療方法，處方按照益腎祛痰活血法組成。結(jié)局指標(biāo)：臨床療效判定、簡易精神狀態(tài)評價量表(simplified mental state assessment scale，MMSE)、日常生活能力量表(activities of daily living，ADL)、長谷川癡呆量表(Hasegawa dementia scale，HDS)、Blessed行為量表(Blessed behavior scale，BBS)及安全性指標(biāo)。研究對象不受種族、國籍、性別、年齡限制。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)研究對象不明確、其他癡呆類型及認(rèn)知功能障礙者；動物實(shí)驗(yàn)、系統(tǒng)評價等非臨床試驗(yàn)和臨床設(shè)計非隨機(jī)對照者；臨床試驗(yàn)設(shè)計存在明顯缺陷/錯誤及無法提取數(shù)據(jù)者；重復(fù)發(fā)表及一稿多投者。

1.3 檢索策略通過計算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫，中文醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫；外文醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫：Embase、Cochrance Library及PubMed，檢索日期均從建庫之日起至2020年6月30日。中文檢索詞為“益腎/益腎/溫腎/滋腎”“祛瘀/化瘀/活血/逐淤/消瘀/通瘀”“化痰/祛痰/逐痰/滌痰/理痰” “血管性癡呆”“卒中后癡呆”“多發(fā)梗死性癡呆”“小血管性癡呆”和“出血性癡呆”等，英文檢索詞為“Tonifying Kidney，Removing Phlegm and Blood Stasis”“vascular dementia”“post-stroke dementia”“multi-infarct dementia” “small-vessel dementia” “hemorrhagic dementia”等，檢索詞包含但不僅限于以上詞語。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫需求，使用主題詞檢索與自由詞檢索結(jié)合策略完成檢索。

1.4 篩選評價NoteExpress(3.4.0.8879版)完成文獻(xiàn)查重。依據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，在文獻(xiàn)評價人員各自獨(dú)立完成文獻(xiàn)初篩和交叉核對后，將分歧文獻(xiàn)交由高級評價人員研判決定。根據(jù)Cochrance協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價手冊(5.3)推薦的偏倚風(fēng)險評估工具實(shí)施評價。GRADE(3.2版)軟件完成結(jié)局指標(biāo)證據(jù)等級評估。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用Cochrance協(xié)作官方網(wǎng)站提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料采用WMD/SMD表示，計數(shù)資料采用RR/OR表示，各效應(yīng)均數(shù)CI值控制在95%以內(nèi)；采用χ2檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計評價納入文獻(xiàn)異質(zhì)性，異質(zhì)性小，利用固定效應(yīng)模型分析；異質(zhì)性大，根據(jù)異質(zhì)性產(chǎn)生原因，確定是否采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。漏斗圖型分析偏倚性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索查重后剔除重復(fù)文獻(xiàn)2 365篇，初步獲取文獻(xiàn)1 546篇；通過閱讀篇名、題錄及摘要進(jìn)行篩選，初步納入文獻(xiàn)93篇；根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀全文最終納入文獻(xiàn)15篇。

2.2 基本特征本研究共納入益腎祛痰活血法治療血管性癡呆15項研究，共納入患者1 345例，其中治療組623例，對照組722例。各研究在性別、年齡、療程等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，基線平穩(wěn)，具有可比性，見表1。兩項研究報道脫落情況[7-8]。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價納入15項研究，8項研究[6-9，11-14]描述了隨機(jī)分配序列，其中7項采用了隨機(jī)數(shù)字表法，1項采用了隨機(jī)抽樣法[6]，質(zhì)量評價為低偏倚風(fēng)險；其余7項未明確描述隨機(jī)分配方法，偏倚風(fēng)險不清楚。有兩項研究報告實(shí)施雙盲[8，13]，且使用模擬安慰劑；1項研究采用分配隱藏[8]，其余研究對分配方案隱藏描述不清楚；1項研究[13]提及安全性指標(biāo)，但缺失數(shù)據(jù)結(jié)果，完整性存在高偏倚風(fēng)險；所有研究均具體描述干預(yù)措施。文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價具體描述見表2，偏倚風(fēng)險評估見圖1。

表2 納入研究文獻(xiàn)方法學(xué)評價表

圖1 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險圖

2.4 Meta分析

2.4.1 MMSE量表14項研究[5-15，17-19]觀察了臨床療效指標(biāo)，共涉及1 252例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，P<0.000 01，I2=91%，研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性大，故應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析顯示，與對照組比較，治療組能夠提高M(jìn)MSE量表，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD= 2.76，95%CI(1.56，3.97)，P<0.000 01]，詳見圖2。

圖2 MMSE量表的Meta分析

應(yīng)用敏感性分析探尋異質(zhì)性來源，刪除文獻(xiàn)[5]后，其余文獻(xiàn)異質(zhì)性降到I2=48%，提示此文獻(xiàn)可能為異質(zhì)性主要來源。分析該文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，治療組中使用自擬益氣活血化痰法中藥聯(lián)合健腦益智顆粒，干預(yù)藥物不同是其產(chǎn)生異質(zhì)性來源。敏感性分析見圖3。漏斗圖不對稱，提示本次結(jié)果可能有發(fā)表偏倚，見圖4。

圖3 MMSE量表敏感性分析

圖4 MMSE量表的Meta分析漏斗圖

2.4.2 ADL量表10項研究[5-6，7，9-12，14，16，19]報道了ADL量表指標(biāo)，其中7項研究[4-5，7，9-11，19]采用同一標(biāo)準(zhǔn)評價，涉及575例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各個研究之間異質(zhì)性大(P<0.000 01，I2=98%)，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型合并Meta分析顯示，在降低ADL評分方面，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對照組，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-6.53，95%CI(-10.41，-2.66)，P<0.000 01]，見圖5。

圖5 ADL量表的Meta分析

按照不同療程分亞組，比較各研究間質(zhì)異性：①療程≥60 d組，共納入研究5項，各研究之間異質(zhì)性無明顯差異(P=0.46，I2=0%)，Meta分析表明，在降低ADL評分方面，治療組優(yōu)于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-4.28，95%CI(-4.89，-3.66)，P<0.000 01]；②療程<60 d組，共納入研究兩項，兩項研究異質(zhì)性差別較大(P<0.000 01，I2=95%)，對隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示，在降低ADL評分方面，試驗(yàn)組與對照組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-9.95，95%CI(-14.22，-5.68)，P<0.000 01]，見圖6。

圖6 ADL量表亞組分析

2.4.3 臨床療效8項研究[5，7-8，10，12-13，16，18]報道了臨床療效，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=12%，運(yùn)用固定效應(yīng)模式合并分析：在臨床療效的有效率方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.22，95%CI(1.12，1.34)，P<0.000 01]，見圖7。

圖7 臨床療效的Meta分析

2.4.4 HDS量表4項研究[6，12，14，19]報道了HDS量表指標(biāo)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間異質(zhì)性明顯(P<0.000 01，I2=89%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組可提高HDS量表評分[MD=3.04，95%CI(1.50，4.58)，P=0.000 01]，見圖8。

圖8 HDS評分的Meta分析

按照藥物療程不同，分亞組比較各研究間質(zhì)異性：療程≥60 d組，納入研究兩項，各研究之間異質(zhì)性無明顯差異(P=0.64，I2=0%)，Meta分析表明，在提高HDS評分方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD= 4.83，95%CI(3.85，5.80)，P<0.000 01]；療程<60 d組納入研究兩項，兩項研究異質(zhì)性差異較大(P<0.000 01，I2=83%)，對隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示，在提高HDS評分方面，試驗(yàn)組與對照組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD= 1.86，95%CI(0.39，3.34)，P=0.01]，見圖9。

圖9 HDS評分亞組分析

2.4.5 BBS量表兩項研究[8，13]報道了BBS量表指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，I2=75%，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模式合并分析：在改善BBS方面，試驗(yàn)組與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.19，95%CI(-2.34，1.96)，P=0.0.86]，見圖10。

圖10 BBS量表的Meta分析

2.4.6 安全性指標(biāo)所有研究中，共有8項研究[7-8，11-13，16-18]報道了安全性指標(biāo)，兩項研究[7-8]報道了治療后安全性指標(biāo)無異常改變，其他6項[11-13，16-18]未報道治療后安全性指標(biāo)。兩項研究[12，16]提到各組均有惡心、眩暈、頭痛等不良事件發(fā)生，但不影響試驗(yàn)研究進(jìn)程，且組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這提示臨床應(yīng)用安全性較好，見表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.4.7 證據(jù)評價應(yīng)用GRADE(3.2)對納入本研究結(jié)局指標(biāo)實(shí)施證據(jù)評價，主要依據(jù)研究局限性、結(jié)果不一致性、間接證據(jù)、結(jié)果不確定性、報告偏倚等5個方面進(jìn)行評價，評價結(jié)果顯示：結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量評級多為低級或極低級，見表4。

表4 GRADE證據(jù)評價

3 討論

血管性癡呆屬中醫(yī)學(xué)“健忘”“呆病”“癡呆”等疾病的范疇。中醫(yī)對其早有認(rèn)識。如《靈樞·海論》提出：“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥?！闭J(rèn)為癡呆與腎精虧虛，髓海不足有關(guān)。《血證論》又載：“又凡心有瘀血，亦令健忘……凡失血家猝得健忘者，每有瘀血。”“若血瘀于內(nèi)，而善忘如狂……”明確了瘀血與健忘、善忘有關(guān)。清代《辨證錄·呆病門》《石室秘錄·呆病治法》等書中則重點(diǎn)闡述痰與癡呆的關(guān)系，并記載了轉(zhuǎn)呆丹、洗心方、還神至圣湯等方劑。黎少尊教授認(rèn)為，血管性癡呆病位在腦，為本虛標(biāo)實(shí)之證，即以腎精虧虛為主，以痰、瘀為標(biāo)，腎虛、痰濁、瘀血互結(jié)，阻絡(luò)損髓貫穿疾病始終，腎虛、痰濁、瘀血為本病的基本病機(jī)，這與部分學(xué)者觀點(diǎn)相近[20-21]。故本研究對以益腎活血祛痰法治療血管性癡呆的療效及安全性開展系統(tǒng)性評價。

本次評價結(jié)果顯示，從干預(yù)效果方面看，本次納入的15項研究，MMSE評分在剔除王劍等[5]研究后異質(zhì)性明顯降低，能提高量表評分；同時，在降低ADL量表評分，提升HDS量表評分，提高臨床療效等方面，治療組均優(yōu)于對照組，說明與單純西藥相比，單獨(dú)應(yīng)用益腎活血祛痰中藥或聯(lián)合西藥常規(guī)治療，在改善MMSE、ADL、HDS量表評分，提高臨床療效等方面優(yōu)勢明顯，可有效改善血管性癡呆患者的臨床癥狀。另外，BBS量表Meta分析顯示，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，考慮可能與本次評價納入的研究較少有關(guān)。從干預(yù)時間上看，除MMSE評分和臨床療效外，ADL評分及HDS評分在藥物干預(yù)療程上均顯示異質(zhì)性。進(jìn)行亞組分析，當(dāng)干預(yù)時間≥60 d時，各研究間的異質(zhì)性不明顯；當(dāng)干預(yù)時間<60 d時，各研究間的異質(zhì)性大，提示療程與治療效果密切相關(guān)，療程越長，患者的獲益度越高。從安全性指標(biāo)及不良事件發(fā)生方面看，本次評價共有8項研究報告了安全性指標(biāo)，兩項研究[7-8]報告了最終結(jié)果，即安全性指標(biāo)無變化；兩項研究報告了不良事件，其中田軍彪等[12]的研究為對照組發(fā)生不良事件，曹會波等[16]的研究雖然治療組也發(fā)生了不良事件，但其發(fā)生率明顯低于對照組，且兩項研究均不影響研究實(shí)施，提示應(yīng)用益腎活血祛痰法治療血管性癡呆安全可靠，不良事件發(fā)生率低。

本次系統(tǒng)評價的局限性：本次評價未能納入外文文獻(xiàn)，可能存在納入文獻(xiàn)遺漏情況。文獻(xiàn)質(zhì)量評價顯示，本次納入的15項研究中，有7項研究未提隨機(jī)方法，僅有兩項研究報告了實(shí)施雙盲，1項進(jìn)行分配隱藏，1項存在數(shù)據(jù)缺失情況；證據(jù)質(zhì)量GRADE評級結(jié)果提示，結(jié)局指標(biāo)多被評為低級或極低級，這都在一定程度上影響了本次研究的證據(jù)強(qiáng)度。本次研究納入近幾年發(fā)表的文獻(xiàn)較少，采用當(dāng)時最新公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)不多，療效評價單一，公信度較高的結(jié)局指標(biāo)采用較少，對安全性指標(biāo)重視不夠。另外，一些研究干預(yù)時間短，影響了對中藥長期療效的評判和對患者生存質(zhì)量的評估。

綜上，益腎活血祛痰法能明顯改善血管性癡呆患者M(jìn)MSE、ADL、HDS等量表評分，有效提高臨床療效；該治法安全可靠，不良事件發(fā)生率低，如能適當(dāng)延長中藥干預(yù)時間，血管性癡呆患者可能獲益更佳。同時，在今后的研究中，如能進(jìn)一步規(guī)范試驗(yàn)設(shè)計，有效控制偏倚，高質(zhì)量地開展臨床試驗(yàn)并規(guī)范研究報告，必將能得出證據(jù)等級更高的研究結(jié)論。