嗜酸性細(xì)胞膀胱炎1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王?！　⊥跣窳痢　∥鋭Α　〗獦湓础　⒑２ā　垵崱　「顿t

[摘要] 嗜酸性細(xì)胞膀胱炎（eosinophilic cystitis，EC）是一種臨床罕見的膀胱炎癥疾病，其特征是膀胱壁各層均有嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)，可以合并肌肉壞死以及黏膜和固有肌纖維化。浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院2017年收治了1例嗜酸性膀胱炎的患者，該患者為女性，58歲，以全程肉眼血尿8 h，伴腰腹部脹痛入院，患者入院后血尿癥狀加劇，血紅蛋白下降明顯，即刻行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumour，TURBt）后病理報(bào)告結(jié)果顯示為嗜酸性細(xì)胞膀胱炎，術(shù)后予抗生素治療后肉眼血尿消失，復(fù)查血紅蛋白也趨于穩(wěn)定，術(shù)后2年門診隨訪復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)無(wú)明顯異常，膀胱鏡檢查未見黏膜充血水腫改變。目前對(duì)于該疾病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，為進(jìn)一步探討總結(jié)提高對(duì)嗜酸性膀胱炎的認(rèn)識(shí)及診治水平，現(xiàn)回顧分析患者的診治經(jīng)過(guò)并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

[關(guān)鍵詞] 嗜酸性細(xì)胞膀胱炎;膀胱鏡;診斷;病因

[中圖分類號(hào)] R699.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] C? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）07-0168-03

A case of eosinophilic cystitis and literature review

WANG Rui? ?WANG Xuliang? ?WU Jian? ?JIANG Shuyuan? ?LIU Haibo ZHANG Jie? ?FU Xian

The Fourth Clinical College of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310053， China

[Abstract] Eosinophilic cystitis（EC） is a clinically rare inflammatory disease of the bladder. It is characterized by eosinophil infiltration in all layers of the bladder wall， which can be combined with muscle necrosis and mucosal and intrinsic muscle fibrosis. In 2017， a patient with eosinophilic cystitis was admitted to our hospital. The patient was a 58-year-old woman who was admitted to the hospital with gross hematuria for 8 hours and waist and abdomen pain. After admission， the patient’s hematuria symptoms in tensified and hemoglobin decreased significantly， so she immediately underwent transurethral resection of bladder tumor（TURBt）. The pathological report showed eosinophilic cystitis. Macroscopic hematuria disappeared after antibiotic treatment after surgery， and hemoglobin also stabilized after recheck. In the outpatient clinic for 2 years after surgery， there were no obvious abnormalities in blood and urine routine follow-up， and cystoscopy showed no changes in mucosal congestion and edema. At present， the etiology and pathogenesis of the disease are still unclear. In order to further discuss and improve the understanding and diagnosis and treatment of eosinophilic cystitis， the diagnosis and treatment of patients are reviewed and analyzed together with literature review.

[Key words] Eosinophilic cystitis; Cystoscopy; Diagnosis; Etiology

嗜酸性細(xì)胞膀胱炎（eosinophilic cystitis，EC）是一種臨床罕見的膀胱炎癥疾病，其特征是膀胱壁各層均有嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)，可以合并肌肉壞死以及黏膜和固有肌纖維化[1]。臨床表現(xiàn)可以為血尿?yàn)橹靼槟蝾l、尿急、尿痛、排尿困難、骨盆區(qū)疼痛等非特異性表現(xiàn)[2]。患者的血尿情況往往難以和膀胱腫瘤區(qū)分[3]，膀胱刺激癥狀也難以與其他類型的膀胱炎區(qū)分，容易造成誤診，目前病理活檢仍是明確診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。治療上目前大多使用皮質(zhì)類固醇、抗生素等單藥或聯(lián)合用藥，亦或是通過(guò)手術(shù)治療。浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院在2017年9月16日收治了1例嗜酸性細(xì)胞膀胱炎的患者，結(jié)合病史和文獻(xiàn)分析如下。

1 病例資料

患者，女，58歲，因“血尿8 h”于2017年9月16日入院，體溫37.0℃。無(wú)明顯誘因下突發(fā)全程肉眼血尿，伴腰腹部脹痛?；颊呒韧幸蛳傩园螂籽装螂纂娗惺中g(shù)史，術(shù)后定期膀胱灌注絲裂霉素1年余。既往有反復(fù)尿路感染病史，有蕁麻疹病史。體格檢查膀胱區(qū)有輕度的壓痛。

輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞11.3×109/L，血紅蛋白138 g/L，中性粒細(xì)胞64.7%，嗜酸性粒細(xì)胞2.6%，超敏C-反應(yīng)蛋白<1 mg/L;尿常規(guī)：尿液隱血（干化學(xué)）+++，蛋白（干化學(xué)）+++，紅細(xì)胞（鏡檢）++++，白細(xì)胞（鏡檢）+每高倍鏡;膀胱CTU增強(qiáng)掃描：膀胱內(nèi)漂浮團(tuán)絮狀高密度影，血凝塊沉積考慮，膀胱頂前壁有增厚（圖1D）。膀胱MRI平掃+增強(qiáng)：腔內(nèi)團(tuán)片狀異常信號(hào)影，血凝塊可符，局部腔隙增厚。膀胱鏡檢查見膀胱頂壁3 cm×4 cm大小的贅生物，形態(tài)如同膀胱黏膜增厚導(dǎo)致，呈扁平狀向膀胱內(nèi)突入，表面光滑，周圍有小的血凝塊（封三圖5A），用0.9%的生理鹽水沖洗膀胱后發(fā)現(xiàn)贅生物旁有晶體狀結(jié)晶形成（封三圖5B）。

患者在住院期間血紅蛋白從剛?cè)朐簳r(shí)的138 g/L，一直降至66 g/L，因此在完善相關(guān)檢查后馬上予TURBt治療，徹底電切至淺肌層，周圍2 cm可疑黏膜電灼處理，術(shù)后將電切組織送病理并常規(guī)拉氧頭孢2 g，Bid抗感染。術(shù)后病理結(jié)果顯示為嗜酸性細(xì)胞膀胱炎（封三圖5E-F）。予以改用頭孢他啶2 g，Bid，1周后患者血尿及下尿路癥狀基本消失，術(shù)后1個(gè)月復(fù)查膀胱封三圖5E-C在膀胱鏡、CTU以及病理切片下的特征表現(xiàn)。

2 討論

2.1 嗜酸性膀胱炎的起病原因及臨床表現(xiàn)

嗜酸性膀胱炎是一種很罕見的炎癥性疾病，成年人與兒童都可發(fā)病[1]，發(fā)病率女性高于男性，女性患者中通?；加羞^(guò)敏性疾病并伴隨嗜酸性粒細(xì)胞增多。其致病機(jī)制可能是抗原刺激導(dǎo)致免疫球蛋白E（immunoglobulin E， IgE）介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞活化和肥大細(xì)胞脫顆粒，從而觸發(fā)炎癥介質(zhì)的釋放，損傷膀胱壁。該病目前沒有明確的病因，可能是由于寄生蟲病，食物和藥物過(guò)敏、結(jié)核病、惡性腫瘤、膀胱損傷史、慢性膀胱刺激、膀胱手術(shù)和尿道導(dǎo)管插入術(shù)等原因?qū)е碌腫4-7]，但也有可能是其他過(guò)敏性疾病的局部表現(xiàn)[8]，因此一些有比較明確的過(guò)敏性疾病史的患者應(yīng)盡可能仔細(xì)尋找抗原刺激物，盡量避免患者再次接觸。有的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者經(jīng)過(guò)膀胱內(nèi)化學(xué)或免疫治療后在隨訪復(fù)查期間也會(huì)被檢查出EC，如膀胱內(nèi)灌注絲裂霉素、卡介苗等。在以往的病例報(bào)道中就有患者因行TURBt后灌注絲裂霉素導(dǎo)致EC[9]，另有患者則是灌注卡介苗（bacillus calmette-guerin， BCG）后繼發(fā)EC[10]。本例患者既往有因腺性膀胱炎性電切后灌注絲裂霉素病史，因此考慮是由于灌注絲裂霉素后繼的發(fā)EC。

EC的臨床表現(xiàn)主要為尿頻、排尿困難、肉眼血尿和排尿時(shí)恥骨上疼痛，本例患者就有嚴(yán)重的出血癥狀。但較少出現(xiàn)鏡檢血尿、尿潴留、胃腸道癥狀（嘔吐、腹瀉、里急后重、便血）、急迫性失禁、發(fā)熱、皮疹、氣尿和夜間遺尿[11]。

2.2嗜酸性膀胱炎的診斷、鑒別診斷及病理學(xué)表現(xiàn)

EC在診斷過(guò)程中需要首先與其他疾病進(jìn)行鑒別，包括高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征（hypereosinophilic syndrome， HES）、炎癥性肌纖維母細(xì)胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor， IMTs）、慢性肉芽腫性疾?。╟hronic granulomatous disease， CGD）、膀胱內(nèi)翻性乳頭狀瘤（inverted papilloma of the bladder， IPB）等。（1）有文獻(xiàn)表明HES也可有血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞異常升高，HES是指高嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（hypereosino- philia，HE）以及其終末器官損害情況的一個(gè)代稱，而不考慮其病因。[HE被定義為至少兩次外周血絕對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（absolute eosinophil count， AEC）高于1500/μl][12]，HES的診斷檢查時(shí)應(yīng)包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、流式細(xì)胞技術(shù)（進(jìn)行免疫分型以檢測(cè)異常的T淋巴細(xì)胞克隆）、血清維生素B12和類胰蛋白酶水平、寄生蟲感染的血清學(xué)檢查[12]，當(dāng)高度懷疑為HES時(shí)還應(yīng)進(jìn)行骨髓及血液形態(tài)學(xué)的檢查、細(xì)胞遺傳學(xué)、T 淋巴細(xì)胞克隆評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行骨髓活檢明確診斷，有家族史的患者也應(yīng)該對(duì)其家庭成員進(jìn)行篩查。（2）IMTs的臨床表現(xiàn)與EC十分相似，但炎癥性肌纖維母細(xì)胞瘤具有低度的惡性潛能存在，并可以局部復(fù)發(fā)[13]。需注意的是IMTs的診斷性電切病理表現(xiàn)也可為嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，但浸潤(rùn)的嗜酸性粒細(xì)胞并沒有嗜酸性膀胱炎密集[13]。IMTs在超聲上既可以表現(xiàn)為邊界清楚的帶蒂腫塊，也可以表現(xiàn)為單純不同程度的膀胱壁增厚，CT增強(qiáng)掃描顯示膀胱腫塊強(qiáng)化或增厚，磁共振成像通常顯示與骨骼肌等信號(hào)的病變，周圍有一圈信號(hào)增強(qiáng)的環(huán)形帶與其潛在的細(xì)胞成分和炎癥性質(zhì)一致[13]，最重要的是該疾病病理除了有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)外，還有梭形細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞和其他炎性成分（包括漿細(xì)胞），也是其組織學(xué)特征[13]，可以用來(lái)鑒別診斷。（3）CGD也可以合并EC，CGD是一種由于中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的NADPH氧化復(fù)合物功能障礙引起的遺傳性原發(fā)性免疫缺陷疾病[14]。其臨床表現(xiàn)和單純的EC極為相似，可以通過(guò)基因檢測(cè)出CYBB序列突變來(lái)明確診斷[15]。（4）IPB在臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征上與EC十分相似[16]，最有效的鑒別方法是行腫塊組織活檢，可以發(fā)現(xiàn)病理切片下無(wú)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。

EC的實(shí)驗(yàn)室輔助檢查：部分患者的尿沉渣試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞，這是由于嗜酸性粒細(xì)胞被很快分解[17]，僅少部分癥狀較重的患者可有血液嗜酸性粒細(xì)胞增多，可以對(duì)該疾病的診斷提供線索。

EC的影像學(xué)及其他侵入性檢查：B超或腹部增強(qiáng)CT表現(xiàn)往往缺乏特異性。MRI相對(duì)于CT能提供更多的診斷信息。嗜酸性粒細(xì)胞、組織細(xì)胞的大量浸潤(rùn)和纖維組織增生導(dǎo)致T2加權(quán)成像信號(hào)減低，組織結(jié)構(gòu)因纖維化及瘢痕形成導(dǎo)致水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受限，使其在彌散加權(quán)成像上呈稍高信號(hào)，以及表面擴(kuò)散系數(shù)降低[18]。血管再生、纖維組織增生及肉芽腫形成，使EC在MRI增強(qiáng)掃描上呈漸進(jìn)性強(qiáng)化[18]。膀胱鏡檢查可見尿路上皮潰爛、滲出水腫、息肉樣改變，部分彌漫性病例可有黏膜出血點(diǎn)，本例患者就存在膀胱黏膜水腫出血（圖1A），但膀胱鏡下此類表現(xiàn)仍缺乏特異性較難與良性、炎性或者惡性腫瘤鑒別[11， 17]。

EC的病理學(xué)表現(xiàn)：大部分患者經(jīng)過(guò)上訴檢查仍難以明確診斷，往往需要通過(guò)電切活檢病理來(lái)明確。EC的病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)尚未得到嚴(yán)格定義，目前認(rèn)為顯微鏡視野下每個(gè)高倍視野中均包含> 25個(gè)嗜酸性粒細(xì)胞，且嗜酸性粒細(xì)胞在固有肌層中浸潤(rùn)沒有消退可診斷為嗜酸性膀胱炎[19]。EC的組織病理學(xué)特征可分為急性和慢性階段，急性期表現(xiàn)為組織嗜酸性粒細(xì)胞增多，黏膜水腫和充血，以及肌肉壞死。在慢性期，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)并不明顯，可有瘢痕組織形成[11]。

2.3 嗜酸性膀胱炎的治療

嗜酸性膀胱炎目前仍無(wú)明確的治療方案，目前還處于經(jīng)驗(yàn)性治療階段。嗜酸性粒細(xì)胞通常對(duì)類固醇非常敏感[20]，嗜酸性粒細(xì)胞很容易在皮質(zhì)類固醇的作用下發(fā)生凋亡[12]，因此治療上除了去除可能引起過(guò)敏的病因外（如食物、藥品、化療制劑等），還可以通過(guò)使用皮質(zhì)類固醇聯(lián)合抗生素、抗組胺藥、非甾體抗炎藥等達(dá)到治愈效果[21]。有病例報(bào)道個(gè)別患者在接受治療后有復(fù)發(fā)性尿潴留的情況，且不能通過(guò)通過(guò)類固醇及抗組胺藥物控制，但這類患者可以通過(guò)使用烏拉膽堿獲得不錯(cuò)的療效[22]。也有文獻(xiàn)報(bào)道使用環(huán)孢素和硫唑嘌呤也可以起到不錯(cuò)的療效，另有文獻(xiàn)報(bào)道給兒童患者使用孟魯司特鈉進(jìn)行治療也取得了不錯(cuò)的療效[23]。眾所周知，IL-5可以使嗜酸性粒細(xì)胞募集并使其活化，從而介導(dǎo)組織損傷，近來(lái)針對(duì)白細(xì)胞介素-5（IL-5）的單克隆抗體的出現(xiàn)，使嗜酸性粒細(xì)胞疾病的治療又多了一種手段，美波利單抗（Mepolizumab）是一種抗IL-5抗體，已獲FDA批準(zhǔn)用于嚴(yán)重嗜酸性哮喘的治療，其已顯示出良好的療效反應(yīng)[24]，目前有個(gè)案報(bào)道將其用于治療嗜酸性膀胱炎，其結(jié)果表明IL-5受體阻滯劑可以通過(guò)減少膀胱嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，有效治療EC。因EC具備自限性，部分病情較輕的患者也可選擇等待觀察的治療方案。

當(dāng)患者上訴治療手段效果欠佳，患者血尿及下尿路刺激癥狀仍無(wú)明顯改善或出現(xiàn)上尿路積水等腎功能潛在損害因素時(shí)應(yīng)及時(shí)選擇外科干預(yù)手段，如電灼術(shù)、TURBt、膀胱部分切除術(shù)和根治性膀胱切除術(shù)[11， 21]。

盡管EC是一種良性疾病，但它可能會(huì)發(fā)展成對(duì)保守治療無(wú)反應(yīng)的彌散性和侵略性形式，并可能損害上下尿路功能，對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。

目前對(duì)于該疾病尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，因?yàn)闆]有對(duì)照試驗(yàn)，缺乏科學(xué)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步加以佐證，治療方案大部分均是基于專家意見和文獻(xiàn)的綜述。本例患者入院時(shí)合并有尿路感染，術(shù)后使用頭孢他啶單藥治療后療效較為滿意，術(shù)后長(zhǎng)期門診隨訪也未見疾病復(fù)發(fā)，因?yàn)楹喜⒘耸中g(shù)治療，因此無(wú)法確定抗生素在此次治療中是否起到治療疾病的作用，既往也有報(bào)道指出單獨(dú)使用抗生素治療后未達(dá)到治愈效果的患者，因此仍需更多的病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析來(lái)明確抗生素是否對(duì)EC有效，以及有效抗生素的類別，從而為以后的患者擬定更有效的治療方案。一般患者出院后建議門診隨訪半年到1年，隨訪中除了包括血常規(guī)、尿常規(guī)、泌尿系B超外必要時(shí)還需復(fù)查膀胱鏡，本例患者的血尿癥狀在出院后的2年門診隨訪期間未見復(fù)發(fā)。

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（收稿日期：2021-09-30）