早孕期母體血清中妊娠相關(guān)血漿蛋白A與妊娠糖尿病的相關(guān)性分析

李玉芝　　唐國亮　　陳玉英

[摘要] 目的 分析早孕期母體血清中妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）水平與妊娠糖尿病的相關(guān)性。方法 回顧性分析深圳市人民醫(yī)院2019年5月至2020年4月收治的900例完成產(chǎn)檢和分娩孕婦的臨床資料，根據(jù)有無妊娠糖尿病分為對照組（無合并癥健康產(chǎn)婦，523例）與研究組（妊娠糖尿病者，377例）。比較兩組早孕期血清中妊娠相關(guān)血漿蛋白A水平、血糖水平，分析妊娠糖尿病的相關(guān)影響因素。結(jié)果 研究組年齡、孕前BMI、經(jīng)產(chǎn)婦占比率、糖尿病家族史占比率、非自然受孕占比率高于對照組，終止妊娠孕齡短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組高血壓家族史、新生兒出生體重比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究組PAPP-A MoM值為（0.63±0.13），低于對照組的（0.85±0.12），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。多因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示：年齡、孕前BMI、孕齡、PAPP-A MoM值是發(fā)生妊娠糖尿病的危險(xiǎn)因素。Pearson相關(guān)分析顯示，妊娠糖尿病的發(fā)生與早孕期母體血清PAPP-A水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.792，P<0.05）。結(jié)論 早孕期母體血清中PAPP-A水平與妊娠糖尿病呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，對妊娠糖尿病篩查和診斷起到預(yù)測作用。

[關(guān)鍵詞] 早孕期孕婦;血清PAPP-A水平;妊娠糖尿病;相關(guān)性

[中圖分類號] R714.25? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）09-0059-04

Correlation analysis between pregnancy-associated plasma protein A in maternal serum during early pregnancy and gestational diabetes

LI Yuzhi? ?TANG Guoliang? ?CHEN Yuying

Department of Obstetrics， Shenzhen People's Hospital， Shenzhen? ?518020， China

[Abstract] Objective To analyze the correlation between pregnancy-associated plasma protein-A（PAPP-A） level in maternal serum during early pregnancy and gestational diabetes. Methods The clinical data of 900 pregnant women who completed the obstetric check-up and childbirth received in our hospital from May 2019 to April 2020 were retrospectively analyzed. They were divided into the control group （healthy puerperas without comorbidities， n=523） and the study group （patients with gestational diabetes， n=377）. Serum levels of pregnancy-associated plasma protein-A and blood glucose were compared between the two groups during early pregnancy. The related influencing factors of gestational diabetes were analyzed. Results The age， pre-pregnancy BMI， the proportion of multiparous women， the proportion of family history of diabetes， and proportion of unnatural conception were higher in the study group than in the control group. The gestational age at termination of pregnancy was shorter than that of the control group. The difference was statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the family history of hypertension and birth weight of newborns between the two groups （P>0.05）. The PAPP-A MoM of the study group was （0.63±0.13）， which was lower than that of the control group （0.85±0.12）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Multivariate logistic regression analysis showed that age， pre-pregnancy BMI， gestational age， PAPP-A MoM value were the risk factors for gestational diabetes. Pearson correlation analysis showed that the occurrence of gestational diabetes was negatively correlated with maternal serum PAPP-A levels in early pregnancy （r=-0.792， P<0.05）. Conclusion Maternal serum PAPP-A level in early pregnancy is negatively correlated with gestational diabetes mellitus， which plays a predictive role in screening and diagnosing gestational diabetes mellitus.

[Key words] Early pregnant women; Serum PAPP-A level; Gestational diabetes; Correlation

妊娠糖尿病是一種常見的妊娠合并癥，可危害孕婦和胎兒健康，增加巨大兒、剖宮產(chǎn)、難產(chǎn)、母嬰死亡等不良妊娠結(jié)局發(fā)生[1]。若存在早孕期預(yù)測早期妊娠糖尿病的有效指標(biāo)，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)和控制病情，預(yù)防血糖進(jìn)一步升高而引發(fā)諸多妊娠合并癥，改善孕婦妊娠結(jié)局。妊娠相關(guān)血漿蛋白A（pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A）是一種鋅結(jié)合金屬蛋白酶，也是孕婦血清學(xué)產(chǎn)前篩查的主要生化指標(biāo)，主要起到維持胎兒胎盤生長、妊娠維持和受精卵著床等作用，孕期胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞所分泌的高濃度表達(dá)蛋白酶，故可在孕早期母體血清中檢測該蛋白酶[2]。有研究指出，妊娠相關(guān)血漿蛋白A參與母體糖代謝，可作為妊娠糖尿病預(yù)測的生化指標(biāo)[3]。為了提高妊娠糖尿病檢出率，及時(shí)改善孕婦妊娠結(jié)局，本研究就早孕期母體血清中PAPP-A水平與妊娠糖尿病的相關(guān)性進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析深圳市人民醫(yī)院2019年5月至2020年4月收治的900例完成產(chǎn)檢和分娩孕婦臨床資料，本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①孕齡37～41周者;②孕11～13+6周于本院行早孕期血清產(chǎn)前篩查者;③于本院分娩者。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：①胎兒染色體異常者;②多胎者;③合并高血壓、內(nèi)分泌疾病者;④孕前合并糖尿病者;⑤重要臟器功能異常者。

1.2 方法

收集深圳市人民醫(yī)院2019年5月至2020年4月收治的900例完成產(chǎn)檢和分娩孕婦的臨床資料，包括年齡、孕前BMI、糖尿病家族史、高血壓家族史、自然受孕、產(chǎn)次等。根據(jù)有無妊娠糖尿病分為對照組（無合并癥健康產(chǎn)婦，523例）與研究組（妊娠糖尿病者，377例）。妊娠糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：孕24～28周行75 g口服糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT），同時(shí)空腹血糖值為5.1 mmol/L，服糖后1、2 h血糖值分別為10.0 mmol/L、8.50 mmol/L。若超過上述血糖值標(biāo)準(zhǔn)，即可診斷為妊娠糖尿病。比較兩組早孕期血清中PAPP-A水平，抽取11～13+6周孕婦外周靜脈血2 ml，離心10 min后，取上清液，采用DELFIA全自動時(shí)間分辨熒光免疫分析儀（美國PE公司）檢測兩組孕婦早孕期的血清中PAPP-A水平[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用多因素logistic回歸分析導(dǎo)致妊娠糖尿病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。采用Pearson分析妊娠糖尿病與PAPP-A的相關(guān)性，用r值表示變量之間線性相關(guān)程度的量，r值越大，相關(guān)性越強(qiáng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

研究組的年齡、孕前BMI、經(jīng)產(chǎn)婦占比率、糖尿病家族史占比率、非自然受孕占比率高于對照組，終止妊娠孕齡短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組高血壓家族史、新生兒出生體重比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組早孕期血清中PAPP-A水平比較

研究組PAPP-A MoM值為（0.63±0.13），低于對照組的（0.85±0.12），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.218，P=0.013）。

2.3 妊娠糖尿病危險(xiǎn)因素分析

多因素分析非條件logistic回歸分析結(jié)果提示，年齡、孕齡、孕前BMI、PAPP-A MoM值是發(fā)生妊娠糖尿病的危險(xiǎn)因素。見表2。

2.4 妊娠糖尿病與血清中PAPP-A水平的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析顯示，妊娠糖尿病的發(fā)生與早孕期母體血清PAPP-A水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.792，P<0.05）。

3 討論

妊娠糖尿病是指孕婦孕前未出現(xiàn)高血糖，而在孕期出現(xiàn)高血糖癥狀的妊娠合并癥。隨著經(jīng)濟(jì)條件的提升和孕期飲食方式的改變，妊娠糖尿病的發(fā)病率逐漸提升，若妊娠糖尿病不及時(shí)治療，可能會增加不良分娩結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。臨床上常于孕中晚期確診妊娠糖尿病，這對胎兒和孕婦妊娠結(jié)局造成較大的影響。因此妊娠糖尿病早期預(yù)測是臨床研究的熱點(diǎn)。有研究指出，在孕早期檢測妊娠糖尿病預(yù)測指標(biāo)，可以盡早發(fā)現(xiàn)血糖升高征兆，并針對性對孕婦飲食、運(yùn)動、體重進(jìn)行干預(yù)，提前控制血糖水平，有望降低妊娠糖尿病發(fā)生率，改善孕婦妊娠結(jié)局[8]。但目前臨床上尚無有效的生物預(yù)測因子預(yù)測妊娠糖尿病早期發(fā)病。同時(shí)，對妊娠糖尿病發(fā)生的相關(guān)因素進(jìn)行分析，可以對存在高危因素的孕婦給予重點(diǎn)觀察和管理，能有效預(yù)防妊娠糖尿病發(fā)生，保證良好的妊娠結(jié)局。

妊娠糖尿病發(fā)病原因尚未明確，可與多種危險(xiǎn)因素有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，妊娠糖尿病產(chǎn)婦的年齡、孕前BMI、經(jīng)產(chǎn)婦占比率、糖尿病家族史占比率、非自然受孕占比率高于健康產(chǎn)婦，終止妊娠孕齡短于健康產(chǎn)婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明年齡、孕前BMI、產(chǎn)次、糖尿病家族史、受孕方式是引發(fā)妊娠糖尿病的危險(xiǎn)因素。這是因?yàn)槟挲g增大會導(dǎo)致孕婦懷孕期間葡萄糖耐受低下，體內(nèi)拮抗胰島素激素表達(dá)提高，對糖代謝造成影響，高齡孕產(chǎn)婦胰島素功能儲備不足，進(jìn)而提高妊娠糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);此外，相比于育齡孕產(chǎn)婦，高齡孕產(chǎn)婦機(jī)體代謝功能較差，若飲食不當(dāng)或運(yùn)動不當(dāng)，也有可能提升妊娠并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[9]。產(chǎn)婦孕前BMI較高主要與生活方式改變有關(guān)，日常飲食中大量攝取高熱量食物，且運(yùn)動較少，影響脂質(zhì)代謝，極易引發(fā)肥胖癥，也會增加胰島功能的負(fù)擔(dān)，產(chǎn)生隱性糖尿病，妊娠時(shí)隱性糖尿病轉(zhuǎn)變?yōu)轱@性糖尿病[10]。大多數(shù)研究表明，糖尿病發(fā)病因素與遺傳有密切關(guān)聯(lián)，具有糖尿病家族史孕婦發(fā)生妊娠糖尿病風(fēng)險(xiǎn)較無家族遺傳史孕婦高[11-12]。目前，關(guān)于受孕方式、產(chǎn)次對妊娠糖尿病的影響機(jī)制尚未明確，缺乏相關(guān)臨床研究證實(shí)，仍需進(jìn)一步對其深入研究，以證實(shí)該結(jié)論。

PAPP-A是胎盤滋養(yǎng)層產(chǎn)生的蛋白酶，也是鋅超家族中的一種金屬螯合蛋白酶，孕期由合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，主要調(diào)節(jié)胎盤功能、維持胎兒營養(yǎng)供給，在外周血和胎盤中維持較高濃度，早孕期可檢測出，從孕7～40周表達(dá)水平逐漸提升，產(chǎn)后2～3 d后消失。目前，有研究證實(shí)PAPP-A與胰島素抵抗具有密切聯(lián)系，對妊娠糖尿病發(fā)生可起到預(yù)警作用[13]。考慮到PAPP-A會隨著孕周、胎兒數(shù)量、孕婦體質(zhì)量與孕婦年齡等因素差異化而產(chǎn)生不同的變化，故本研究選擇中位數(shù)值MoM值使檢測合理化、標(biāo)準(zhǔn)化，本研究結(jié)果顯示，妊娠糖尿病孕產(chǎn)婦PAPP-A MoM值為（0.63±0.13），低于健康孕產(chǎn)婦的（0.85±0.12），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其與張新等[14]研究結(jié)果[觀察組PAPP-A水平為（0.72±0.03）mU/L，低于對照組的（0.81±0.04）mU/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）]相一致。提示PAPP-A可作為妊娠糖尿病的預(yù)測指標(biāo)之一。這是因?yàn)镻APP-A可增加胰島素樣生長因子的生物利用度，使母體的葡萄糖和氨基酸傳輸至胎盤，通過降低胰島素生長因子與水解胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白結(jié)合功能，促進(jìn)胰島素樣生長因子的分泌，若PAPP-A水平降低，胰島素樣生長因子的分泌也隨之減少，而胰島素樣生長因子可以促進(jìn)糖代謝，若其水平降低，導(dǎo)致糖代謝效率降低，使體內(nèi)血液中存在大量糖分，降低胰島素靈敏度，產(chǎn)生胰島素抵抗，最終導(dǎo)致妊娠糖尿病的發(fā)生和進(jìn)展[15]。同時(shí)本研究結(jié)果中Pearson相關(guān)分析顯示，妊娠糖尿病的發(fā)生與早孕期母體血清PAPP-A水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.792，P<0.05），提示PAPP-A與妊娠糖尿病發(fā)生具有較強(qiáng)的相關(guān)性。這是因?yàn)镻APP-A是一種結(jié)合蛋白水解酶，可以促進(jìn)胰島素樣生長因子分泌和結(jié)合，通過胰島素樣生長因子發(fā)揮作用，而孕早期PAPP-A降低，導(dǎo)致胰島素樣生長因子相關(guān)因子的結(jié)合蛋白降解減少，造成胰島素抵抗加重，從而誘發(fā)妊娠期糖尿病。此外，PAPP-A結(jié)合嗜酸堿性蛋白前體，以異源四聚體形式存在于胎盤滋養(yǎng)層，大部分來源于絨毛膜外細(xì)胞滋養(yǎng)層，作用于胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白，在胰島素樣生長因子協(xié)助下釋放相關(guān)結(jié)合蛋白，與相應(yīng)的受體結(jié)合，促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入生長，有利于孕早期胎盤血管形成。當(dāng)胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白受到多種因素影響而發(fā)生感染時(shí)，分泌量逐漸降低，就會損傷胎盤功能，最終影響孕婦妊娠結(jié)局[16]。因此，PAPP-A與妊娠并發(fā)癥密切相關(guān)。

綜上所述，早孕期母體血清中低水平PAPP-A是引發(fā)妊娠糖尿病的獨(dú)立影響因素，可預(yù)測妊娠糖尿病發(fā)生，本研究初步推測PAPP-A對妊娠糖尿病發(fā)生具有警示作用，但還需要多中心多樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2021-07-13）