胃食管反流病的中西醫(yī)治療進展

吳曉瑋　　郭程昊　　楊勤

[摘要] 隨著人群飲食、生活習慣的改變，胃食管反流病（gastroesophageal eflux disease，GERD）及其相關并發(fā)癥的發(fā)病率在過去的幾十年間不斷上升。隨著GERD病理生理學研究的深入及治療用藥的更新與發(fā)展，在過去十年中，GERD的診斷和治療方法發(fā)生了巨大變化。然而，難治性胃食管反流?。╮efractory gastroesophageal reflux disease，RGERD）、Barrett食管（Barrett′s esophagus，BE）和食管外表現等問題的治療仍困擾臨床醫(yī)生，對臨床提出了更多更新的挑戰(zhàn)，由于該疾病的范圍已經演變成包括更具挑戰(zhàn)性的表現，所以本文的目的主要是通過對近年來關于GERD的西醫(yī)治療、中醫(yī)治療、中西醫(yī)結合治療的新進展及有關文獻進行歸納總結，以期全面深入地認識GERD的臨床治療，提高GERD、尤其是RGERD的臨床療效。

[關鍵詞] 胃食管反流病;西醫(yī)治療;中醫(yī)治療;研究進展

[中圖分類號] R571? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）08-0193-04

Progress in traditional Chinese and western medicine treatment of gastroesophageal reflux disease

WU Xiaowei? ?GUO Chenghao? ?YANG Qin

Nanjing Hospital of Chinese Medicine Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210000，China

[Abstract] With the change of population diet and living habits， the incidence of gastroesophageal reflux disease （GERD） and its related complications has been increasing in the past decades.With the deepening of the study of GERD pathophysiology and the update and development of therapeutic drugs，the diagnosis and treatment of GERD have changed dramatically in the past decade. However， the treatment of refractory gastroesophageal disease （RGERD），Barrett′s esophagus（BE）， and extraesophageal manifestations still afflicts clinicians and poses more updated challenges to clinical practice.Because the scope of this disease has evolved to include more challenging manifestations， the purpose of this paper is mainly to summarize the new progress and relevant literature on western medicine treatment， traditional Chinese medicine treatment，and integrated traditional Chinese and western medicine treatment of GERD in recent years in order to comprehensively and deeply understand the clinical treatment of GERD and improve the clinical efficacy of GERD， especially RGERD.

[Key words] Gastroesophageal disease; Western medicine treatment; Chinese medicine treatment; Research progress

GERD是指由胃和十二指腸內容物反流入食管、口腔引起的以反流和燒心為主要表現的，并可伴有胸痛、吞咽困難、慢性咳嗽等癥狀的一種消化系統(tǒng)常見疾病。該病在我國的患病率呈逐年增加趨勢且癥狀遷延反復，嚴重影響患者的生活質量。GERD全球患病率達13.98%，我國的患病率為4.16%，低于北美洲和歐洲國家[1];約30%典型癥狀GERD患者可發(fā)展為RGERD;全球GERD患者中BE的患病率約為12%，男性患者中BE的患病率更高[2];據估計，1/3的GERD患者可有食管外癥狀[3]，非心源性胸痛最為常見，約占23.1%。本文將歸納總結近年來關于GERD的中西醫(yī)治療的新進展及相關文獻，以期認識GERD的臨床治療的最新進展。

1? 西醫(yī)治療

1.1? 西醫(yī)藥物

1.1.1 抑酸藥物? 2020年胃食管反流病專家共識中質子泵抑制劑（protom pump inhibitors，PPIs）、新型鉀競爭性酸阻滯劑（potassium-competitive acid blocker，P-CAB）已成為治療GERD誘導緩解及維持治療的首選藥物[4]。PPI一直以來被用作治療與胃酸相關性疾病的一線療法，其可以通過阻斷H+/K+-ATP酶共價結合而阻斷胃酸分泌。PPI在獲得臨床療效的同時，也具有局限性，如起效慢、酸穩(wěn)定性欠佳、受CYP2C19多態(tài)性影響、夜間抑酸效果欠佳等，針對PPI的運用局限，新型的抑酸藥物應運而生。

P-CAB是消化道酸相關性疾病新藥研發(fā)的重要方向之一，可在胃壁細胞分泌胃酸的最后階段競爭性阻斷K+與H+/K+-ATP酶結合，從而對胃酸分泌產生強大持久的效果，較PPI具有起效快、抑酸持續(xù)時間長、個體差異小的優(yōu)勢。

新型鉀競爭性酸阻滯劑沃諾拉贊在藥代動力學方面對于H+/K+-ATP酶活性的抑制效力比質子泵抑制劑蘭索拉唑高約350倍，食物對其腸道吸收的影響也很小[5]。一項隨機對照試驗[6]選取20例具有CYP2C19廣泛代謝者基因型的健康日本成年男性志愿者，研究結果表明，與埃索美拉唑20 mg相比，沃諾拉贊20 mg具有更快速持續(xù)的抑酸作用。P-CAB在中性條件乃至酸性條件下仍可集聚于胃壁細胞，在作用部位具有較長的穩(wěn)定性，在劑型的設計中無需依賴腸溶衣，解決了PPI的運用局限。P-CAB在體內主要由無活性代謝物CYP3A4代謝，其藥動學特征不受CYP2C19多態(tài)性影響[7]。因此沃諾拉贊可能成為治療酸相關性疾病的潛在新療法。

1.1.2 其他藥物? 對于RGERD患者，可在每天2次標準劑量PPI的基礎上添加H2受體拮抗劑（histamines-2 receptor antagonists，H2RA）、促動力藥等改善癥狀。H2RA可競爭性阻斷組胺刺激引起的胃酸分泌，但對胃酸分泌并無直接的抑制作用，在PPI中添加H2RA[8]可有效改善夜間反流情況。抗反流藥物巴氯芬可通過γ-氨基丁酸B型受體在中樞和外周抑制控制一過性食管下括約肌松弛的迷走神經通路，從而增加食管下括約肌壓力緩解反流癥狀。促動力藥莫沙必利通過作用于5-羥色胺4型受體促進乙酰膽堿的釋放，促進食管、胃動力的增加。一篇薈萃分析證實莫沙必利聯合PPI組GERD癥狀評分改善明顯優(yōu)于單獨使用PPI組[9]。在一項針對RGERD患者的隨機試驗中，一種膽汁酸螯合劑可有效緩解患者的胃灼熱癥狀[10]，其作為PPI治療的輔助手段具有一定的有效性和安全性。

1.2 西醫(yī)外科治療

1.2.1 內窺鏡手術? 近年來GERD的內鏡治療發(fā)展較快，如內鏡下射頻消融術、內鏡下胃底折疊術、內鏡下賁門縮窄術、內鏡下抗反流黏膜切除術等手術方式不斷涌現更新，為患者提供了新的選擇。

美國胃腸道內鏡外科醫(yī)生學會在2021年發(fā)表的GERD手術治療指南中提出對于RGERD的患者，專家組推薦有條件地進行手術治療;另外專家組建議，在決定采取手術治療后，可由外科醫(yī)生與患者在考慮患者意愿的前提下共同決策進行部分或完全胃底折疊術。這些建議強調了共享決策對優(yōu)化患者預后的重要性，并為GERD治療的手術決策提供指導[11]。有研究對于已通過給予PPI達到癥狀控制但不希望繼續(xù)接受終生藥物治療、以及有典型GERD癥狀且有反流性性食管炎A級和B級病史或經食道pH值監(jiān)測證實為GERD的45例患者[12]進行內鏡下胃底折疊術，完成研究的患者中有72.7%主要癥狀已消除，無需繼用PPI。內鏡下治療對于臨床非終生藥物治療具有借鑒意義。

1.2.2 抗反流手術? 國內外的各項GERD相關指南均推薦對不愿長期使用PPI治療的GERD患者行抗反流手術，較常見的是腹腔鏡胃底折疊術。然而外科手術抗反流效果并不確切，且許多患者癥狀緩解的持續(xù)時間不長，因此臨床應用受到限制。

磁性括約肌增強裝置又稱磁力環(huán)，是抗反流手術的一種創(chuàng)新替代方法，已在實踐中廣泛使用，這一新的腹腔鏡手術方法成為一個治療GERD的最新研究熱點，并表現出抗反流效果好、持續(xù)性高和副作用少等優(yōu)勢。一項磁力環(huán)與PPI效果比較的前瞻性實驗[13]納入了152例出現中度至重度反流癥狀的患者，療程結束半年后磁力環(huán)組的反流評分較PPI組下降明顯。在2019年發(fā)表的一篇系統(tǒng)評價和薈萃分析比較了磁力環(huán)和胃底折疊術的療效[14]，磁力環(huán)可實現與胃底折疊術相似的良好GERD癥狀控制，并具有減少脹氣的優(yōu)勢，但仍需要直接比較磁力環(huán)與胃底折疊術治療GERD的隨機數據，以真正評估磁力環(huán)這種治療方法的療效。

2 中醫(yī)治療

中醫(yī)藥在治療GERD上具有獨特優(yōu)勢，在改善患者臨床癥狀、減少并發(fā)癥、降低復發(fā)率等方面具有顯著優(yōu)勢。

2.1 中藥湯劑

中國中西醫(yī)結合學會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會在2017年發(fā)表的《胃食管反流病中西醫(yī)結合診療共識意見》[15]將胃食管反流病總結為最常見的6個中醫(yī)證型：肝胃不和證、肝胃郁熱證、中虛氣逆證、氣郁痰阻證、氣滯血瘀證、寒熱錯雜證，分別治以疏肝理氣和胃降逆，清肝瀉火和胃降逆，和胃降逆健脾益氣，化痰祛濕和胃降逆，疏肝理氣活血化瘀，辛開苦降和胃降氣。常用的基本方有柴胡疏肝散、左金丸合大柴胡湯、六君子湯合旋覆代赭湯、溫膽湯合半夏厚樸湯、血府逐瘀湯、半夏瀉心湯。

姚乃禮院士將GERD演變成RGRED的病機演變規(guī)律歸納為“由氣及血、深入血分”，而致痰熱瘀之邪共同蘊結食管脈絡，并認為治療方面需以清除諸邪為重[16]。亦有學者認為“木郁”乃RGERD最初的病因，郁久生變，或化氣化火，或成虛成瘀，治當疏肝理氣，清肝瀉火，柔肝活血，益氣和胃[17]。首屆全國名中醫(yī)劉啟泉教授認為RGERD病機關鍵是“氣”與“熱”，朱丹溪云：“氣郁則生濕，濕郁則成熱，熱郁則成痰，痰郁則血不行，血郁則食不消而成癥痞，六者皆相因為病”。劉教授臨證從整體出發(fā)，辨證論治，常選取藥性平和之品，遣方用藥時把握藥品劑量之度，配伍方面升降相因、臟腑同治、潤燥相濟、氣血兼顧，在改善RGERD難治癥狀、降低復發(fā)率等方面有顯著優(yōu)勢[18]。

2.2 中成藥

隨著近年來人類生活節(jié)奏的加快、飲食的不規(guī)律，傳統(tǒng)的中藥湯劑不能滿足部分生活節(jié)奏較快的工作者的需要，于是各類型中成藥提供了更便捷的選擇，如康復新液、荊花胃康膠丸等，各類中成藥依然從中醫(yī)辨證論治的角度出發(fā)，以期緩解不同證型患者的癥狀、提高生活質量。張健成等[19]的研究證實胃鏡下噴灑康復新液并口服的療效顯著優(yōu)于單純西藥治療，可有效改善患者病情，減少不良反應的發(fā)生率。王洪營[20]將荊花胃康與疏肝和胃降逆湯加減聯合治療反流性食管炎患者，治療組的癥狀改善優(yōu)于對照組，且復發(fā)率低于對照組。以上創(chuàng)新的給藥方式和聯合用藥為中成藥的臨床研究提供了新思路。

2.3 中醫(yī)外治

中醫(yī)臨床診療講究整體觀，常“針藥并用”，中醫(yī)“針藥并用”的“針”是指用針刺、艾灸、拔罐等方法通過產生體表刺激從而達到治療效果，以外治為特征;“藥”是指中藥，以內服為特點。中醫(yī)“針藥并用”指的是在中醫(yī)理論的指導下，對同一患者，同時使用針灸、中藥兩種不同的治療措施從而達到治病防病的目的的一種治療形式。

黎麗群等[21]檢索各大數據庫的相關文獻，對于中醫(yī)外治法治療GERD臨床療效進行了網狀meta分析，涉及7種中醫(yī)外治法，分別是針刺、熱敏灸、埋線、火針、針灸+整脊、貼敷、溫針灸，證實了中醫(yī)外治法在提高臨床療效、降低反流評分、降低復發(fā)率方面有著自身獨特的優(yōu)勢。一篇2019年的薈萃分析[22]證實了相較于常規(guī)藥物治療難治性GERD存在的低有效率和不良反應事件，針灸治療RGERD具有一定的有效性和安全性，并肯定了針灸治療RGERD的發(fā)展前景。陳姍姍等[23]通過食管高分辨率測壓觀察體表穴位電刺激對RGERD患者食管動力的影響，證實體表穴位電刺激可有效提高RGERD食管動力障礙患者的食管下括約肌張力和遠端收縮積分，從而改善食管整體的收縮力度、提高食管的廓清能力，為治療RGERD提供了新思路。然而目前尚缺乏大樣本對照研究證實中醫(yī)外治法可作為PPI治療無效患者的替代治療方法。

3 中西醫(yī)結合治療

早在2007年Pichman[24]便將針灸應用到治療標準劑量PPI治療失敗的患者中，結果發(fā)現在控制GERD相關癥狀方面，加用針灸比加倍PPI劑量更有效。

張佳琪等[25]的一項多中心隨機雙盲研究中研究健脾清化顆粒聯合奧美拉唑10 mg治療GERD，觀察臨床癥狀積分改善情況時，發(fā)現聯合使用中成藥組相較于單純西藥，在用藥第4周時對于反流量表的充分緩解率和完全消退率具有更好的療效，并且聯合用藥組腸道微生物群的豐富度和多樣性顯著增加，有助于糾正谷氨酸代謝途徑。李彬等[26]在研究熱敏灸配合PPI治療胃食管反流性咳嗽時發(fā)現，中西醫(yī)結合療法相比于單純西藥在癥狀改善、提高總有效率方面占有優(yōu)勢。

4 總結

胃食管反流病是消化系統(tǒng)最常見的疾病之一，其病因和發(fā)病機制十分復雜，目前西醫(yī)治療主要以PPI抑制胃酸分泌為主，但一部分患者經PPI治療后癥狀仍無改善，長期抑酸可能導致不良后果，抑酸治療停藥后也易復發(fā)。P-CAB及磁力環(huán)的出現解決了臨床工作者的部分難題，但其安全性及作用機制仍待進一步的研究探討。

得益于中央領導人對傳統(tǒng)醫(yī)藥的重視、愈來愈多孔子學院在海外的建立，傳統(tǒng)中醫(yī)得以走出國門，以嶄新的面貌面對全世界的檢驗。在治療本病方面，中醫(yī)藥作為一種綜合治療手段，基于中醫(yī)傳統(tǒng)理論，通過辨證辨病相結合的方式對該病進行對因對癥治療，具有一定優(yōu)勢，可以彌補現代醫(yī)學對難治性GERD、癥狀重疊等治療方案的不足，可以減少或避免長期服用西藥給機體帶來的一系列不良反應。同時，中西醫(yī)聯合治療GERD較單純西醫(yī)治療也擁有一定的優(yōu)勢，臨證需衷中參西，注重“衡法、和法”的運用，結合內鏡下食管黏膜病變的微觀表現辨證施治。

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（收稿日期：2021-09-14）