你對(duì)肺纖維化知多少

周天瑜

組織纖維化是正常的人體組織受損后，被過度增生的纖維組織替代的過程。肺組織的纖維化可以理解為受損的肺組織自我修復(fù)所留下“瘢痕”的過程。正常的肺組織由肺實(shí)質(zhì)（支氣管與肺泡）和肺間質(zhì)（結(jié)締組織、淋巴管、神經(jīng)纖維及血管）組成。肺間質(zhì)分布在各個(gè)肺實(shí)質(zhì)之間，起著聯(lián)結(jié)、充填、固定、營養(yǎng)等作用，保證了肺組織的彈性，讓肺泡可以儲(chǔ)存大量氧氣，保證人體自如地呼吸。由于肺組織具有較強(qiáng)的代償能力，當(dāng)小部分肺組織失去功能，余下的肺組織也能滿足人體的需求。但是，當(dāng)肺組織形成大量的“瘢痕”時(shí)，則會(huì)嚴(yán)重影響患者的日常生活。

臨床上，肺纖維化一般指間質(zhì)性肺疾病的終末期改變。病理解剖發(fā)現(xiàn)，彌漫性肺纖維化的肺組織形似絲瓜瓤或者蜂窩，所以肺纖維化也被形象地稱為“絲瓜肺”或“蜂窩肺”。

間質(zhì)性肺疾病亦被稱作彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病，是一組主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔，導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病。間質(zhì)性肺疾病可最終發(fā)展為彌漫性肺纖維化，導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎是間質(zhì)性肺炎中的特殊類型，是一組經(jīng)過系統(tǒng)篩查后沒有發(fā)現(xiàn)明確病因的間質(zhì)性肺炎。包括三個(gè)類型，主要的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（包括特發(fā)性肺纖維化），少見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎以及未能分類的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的診斷有一定的復(fù)雜性，需要經(jīng)過間質(zhì)性肺疾病專家、胸部影像學(xué)專家以及病理學(xué)專家多學(xué)科討論，是一個(gè)動(dòng)態(tài)的評(píng)估、診斷過程。

臨床最常見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎是特發(fā)性肺纖維化，近年來在人群中有病例呈明顯增多的趨勢(shì)。目前認(rèn)為，特發(fā)性肺纖維化的發(fā)生起源于肺泡反復(fù)發(fā)生微小損傷后的異常修復(fù)，成纖維細(xì)胞激活以及過量細(xì)胞外基質(zhì)沉積，導(dǎo)致纖維瘢痕形成、肺部結(jié)構(gòu)破壞和功能喪失。

肺纖維化初期癥狀隱匿，很難被人發(fā)現(xiàn)。隨病情發(fā)展，肺部彈性逐漸下降，換氣功能受到影響，癥狀逐漸明顯并進(jìn)行性加重。肺纖維化患者最常見的癥狀是呼吸困難。肺纖維化程度輕的早期患者，活動(dòng)過后會(huì)出現(xiàn)呼吸困難，癥狀隨著疾病進(jìn)展呈進(jìn)行性加重，嚴(yán)重時(shí)在靜息的情況下也會(huì)出現(xiàn)呼吸困難。其次，大部分患者也會(huì)表現(xiàn)為持續(xù)性干咳。少數(shù)患者會(huì)有咯血、胸痛和喘鳴。肺纖維化患者常因呼吸道感染引起疾病的加重和進(jìn)展。

大部分肺纖維化患者可見杵狀指，表現(xiàn)為手指或足趾遠(yuǎn)端增生、肥厚，呈杵狀膨大。疾病晚期，肺纖維化患者有明顯的唇甲發(fā)紺、肺動(dòng)脈高壓和右心功能不全。就診時(shí)，醫(yī)生可在患者雙肺基底部聞及吸氣末細(xì)小的Velcro啰音（爆裂音），肺功能檢測(cè)提示彌散量降低和（或）限制性通氣功能障礙，血?dú)夥治鎏崾镜脱跹Y甚至I型呼吸衰竭。胸部X片和胸部高分辨率CT檢查可輔助診斷肺纖維化病變。

1.職業(yè)和環(huán)境因素。肺纖維化與工作、生活環(huán)境息息相關(guān)。長時(shí)間接觸到一些粉塵、灰塵、化學(xué)的環(huán)境，引起肺部持續(xù)損傷和修復(fù)，形成肺纖維化。硅肺、煤工塵肺是典型的因職業(yè)和環(huán)境因素導(dǎo)致的肺纖維化性職業(yè)環(huán)境性肺病。

2.吸煙。吸煙者患肺纖維化的可能性大大增加，尤其是吸煙指數(shù)（每天吸煙包數(shù)×吸煙年數(shù)）超過20包年的吸煙者。

3.放射治療。惡性腫瘤（如乳腺癌、肺癌及血液系統(tǒng)腫瘤）患者，接受胸部放射治療后，放射區(qū)域內(nèi)的肺組織受到損傷而引起的炎癥反應(yīng)，也稱為放射性肺炎。一般慢性放射性肺炎表現(xiàn)為放射性肺纖維化，癥狀出現(xiàn)于放療后的6～12個(gè)月。

4.藥物。藥物是造成肺纖維化的一種可能的病因。慢性毒性通常表現(xiàn)為不可逆的肺纖維化，與藥物持續(xù)使用有關(guān)?；前奉惪股?，氨甲蝶呤等免疫調(diào)節(jié)劑，博來霉素、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、百消安等抗腫瘤藥物，胺碘酮、妥卡尼等抗心律失常藥以及可卡因等精神類藥物，等，都可能引起肺纖維化。另外，免疫治療藥物如PD-1/PD-L1、托珠單抗，靶向治療藥物吉非替尼等，也可能引起肺纖維化。

5.結(jié)締組織病。結(jié)締組織病是多系統(tǒng)、多器官受累的自身免疫性疾病。結(jié)締組織病累及肺部會(huì)引起肺纖維化。同時(shí)，肺纖維化也可能是結(jié)締組織病的首發(fā)表現(xiàn)。常見可以累及呼吸系統(tǒng)的結(jié)締組織病有系統(tǒng)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、皮肌炎、混合性結(jié)締組織病等，常表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)腫痛、口干眼干、皮疹等癥狀。呼吸系統(tǒng)受累引起的肺纖維化也是導(dǎo)致結(jié)締組織病患者死亡的重要原因之一。

6.胃食管反流。胃食管返流是因食管下括約肌功能障礙和食管體部運(yùn)動(dòng)異常以及其他原因等，致使胃酸反流入食管及以上部位，引起食管黏膜損傷并引發(fā)一系列并發(fā)癥狀的一種疾病，多有反酸、燒心的表現(xiàn)。近年來越來越多研究顯示，胃食管反流與肺纖維化相關(guān)，可能與反流所致的微小吸入有關(guān)聯(lián)。不僅如此，肺纖維化還有可能加重胃食管反流。

7.新型冠狀病毒感染。隨著新冠病毒的流行，越來越多的人關(guān)心感染新冠病毒后是否會(huì)對(duì)身體造成長期影響，尤其是肺部是否會(huì)形成慢性損傷。目前國內(nèi)外關(guān)于新冠引起的肺纖維化治療研究較少。從已有的證據(jù)看來，新型冠狀病毒感染屬于急性呼吸道病毒感染，具有一定自限性，一般不會(huì)引起慢性的肺部損傷。絕大多數(shù)輕癥、中癥新冠肺炎患者經(jīng)過治療后，肺部病灶范圍基本可以完全吸收，不會(huì)出現(xiàn)慢性肺纖維化樣的改變。但是，新冠重癥患者，尤其是老年重癥患者，治愈后出現(xiàn)肺纖維化的后遺癥的概率較大。有研究發(fā)現(xiàn)，重癥病人的肺組織中可見部分肺泡腔滲出物肌化和肺間質(zhì)纖維化。有研究指出，重癥患者肺部損傷不是病毒對(duì)肺部的直接攻擊所致，而是病毒刺激的自身免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)。